PLOS：准确预测丙氨酸扫描效果的计算策略

　　

生物通报道：到目前为止，利用计算机模拟来预测哪种候选药物能提供最大的潜力已经不是非常可靠，因为小药物样分子和蛋白质氨基酸的化学性质变化非常大。目前，瑞典乌普萨拉大学的研究人员巧妙地开发出一种方法，并证明这种方法是精确、可靠和通用的。相关研究结果发表在2014年4月17日的著名杂志《PLOS Computational Biology》。

G蛋白偶联受体（GPCR）是最大的一类人类药物靶蛋白，市面上所有药物的大约40%都能靶定它们。GPCR是细胞信号传导中的重要蛋白质，是一种与G蛋白有信号连接的膜蛋白。本研究负责人Johan Åqvist教授解释说，这些受体能够识别和传递来自细胞外的各种不同信号，调控着细胞对激素、神经递质的大部分应答，以及视觉、嗅觉和味觉等等。2012年的诺贝尔化学奖正是颁给了“G蛋白偶联受体”研究领域做出杰出贡献的两位美国科学家。

现代新药研究与开发的关键首先是寻找、确定和制备药物筛选靶——分子药靶。药物靶点是指药物在体内的作用结合位点，包括基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子。确定新的有效药靶是新药开发的首要任务。迄今已发现作为治疗药物靶点的总数约500个，而G-蛋白偶联的受体（GPCR）靶点占其中受体的绝大多数。今天我们大约只了解其中20个受体的三维分子结构。了解这些分子结构对于药物开发非常的重要。越来越多的的G蛋白偶联受体晶体结构，为利用先进的计算机模型详细描述受体配体相互作用和能量学，铺平了道路。

今天用来了解受体功能的方法是复杂和耗时的，传统方法是将定点突变、生化实验和计算产生的三维结构模型结合起来。首先，测定一系列分子的结合强度（所谓的激动剂和拮抗剂的结合）。然后，在受体中诱导突变，以便查明结合性能如何受影响。

这非常费时，往往又很困难，因为基因改造的受体必须在活细胞中表达。Johan Åqvist称，利用他们的计算方法，可以在计算机中创建突变，并非常精确地计算受体结合所受的影响。

以前，这类计算模拟方法的问题一直在于：蛋白质氨基酸非常不同，根据大小、电荷等，这是计算中现存的问题。但是当研究人员将程序分为一系列的较小计算时，他们突然获得了精确而稳定的结果。

目前，研究人员已经在一种神经肽受体上检测了这种方法，并证明它能够以极大的可靠性，预测突变的影响和受体与一系列不同分子的结合能力。该方法还能够让我们判断，彼此结合的分子的三维结构模型是否正确。

Johan Åqvist相信，这些结果对于药物研究可能是极其的有用。使我们能够更快和更容易地寻找新的候选药物。这种计算方法也非常通用，因此也可以用它来研究结合各类功能分子的其他各种蛋白质。（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Computational Prediction of Alanine Scanning and Ligand Binding Energetics in G-Protein Coupled Receptors
Abstract：Site-directed mutagenesis combined with binding affinity measurements is widely used to probe the nature of ligand interactions with GPCRs. Such experiments, as well as structure-activity relationships for series of ligands, are usually interpreted with computationally derived models of ligand binding modes. However, systematic approaches for accurate calculations of the corresponding binding free energies are still lacking. Here, we report a computational strategy to quantitatively predict the effects of alanine scanning and ligand modifications based on molecular dynamics free energy simulations. A smooth stepwise scheme for free energy perturbation calculations is derived and applied to a series of thirteen alanine mutations of the human neuropeptide Y1 receptor and series of eight analogous antagonists. The robustness and accuracy of the method enables univocal interpretation of existing mutagenesis and binding data. We show how these calculations can be used to validate structural models and demonstrate their ability to discriminate against suboptimal ones.