Nature聚焦“死而复活”的抗癌药物

　　

生物通报道  曾被誉为是转化研究的光辉范例，却在一次令人失望的临床实验后惨遭抛弃的一种抗癌药物，现在或许可以浴火重生。

Olaparib是首批开发靶向DNA修复酶的药物之一。本周，它将面临来自美国食品和药物管理局（FDA）顾问专家组的审查，在会议上FDA将做出决定是否批准该药在今年的晚些时候用于治疗卵巢癌的一种亚型。

药物的制造商阿斯利康（AstraZeneca）制药有限公司并非是唯一热切等待判决结果的一方。一些认为olaparib仍然具有价值的科研人员，和少数正在开发相似药物的公司同样对此抱以高度关注。尽管令人失望的研究结果使得AstraZeneca公司在2012年终止了对olaparib的临床测试，对一项已完成的大型实验的数据进行重新分析的结果，再度激起了人们对于这类被称作为PARP抑制剂的药物的兴趣。

麻省总医院肿瘤科医生Michael Birrer说：“两年半年之前，这是一种‘死去’的药物。现在则是：‘这里有PARP抑制剂，那里有PARP抑制剂，到处都有PARP-PARP抑制剂。’”

千载难逢的机会

Olaparib是近半个世纪研究的产物，研究表明PARPs可帮助修复DNA损伤。如果得不到修复，DNA双链断裂会触发细胞死亡。抑制该酶的作用不太可能杀死健康细胞，因为健康细胞拥有多条修复断裂DNA的信号通路。但癌细胞有时候会发生一些突变，破坏其他类型的修复，使得它们尤其对PARP抑制敏感。因此，以这种机制发挥作用的药物可在靶向癌细胞的同时，绕过健康细胞，避免了常规化疗带来的一些毒副作用。

一些小鼠和细胞研究表明，PARP抑制剂对于携带特异的BRCA1或BRCA2基因变异的患者最有效，BRCA1和BRCA2基因与某些侵袭性的乳腺癌和卵巢癌有关，它们编码的蛋白质参与了DNA修复。

然而AstraZeneca在看到一些证据表明，olaparib或许可以对抗更为广泛的卵巢癌之后，决定将其临床实验的招募对象不只限于携带BRCA突变的患者。当实验显示没有迹象表明olaparib可以延长生命之时，许多研究人员认为对抗BRCA变异癌症的利益有可能被淹没了。“它变成了如何开发药物的一个典型反面范例，”Birrer说。

大约在同一时间，由Sanofi公司开发的一种声称是PAPR抑制剂的药物iniparib也宣告临床实验失败。尽管随后研究人员证实iniparib并非真正的PARP抑制剂，在那个时候，人们对于这类药物的兴趣已经减弱了。Mayo诊所的卵巢癌研究人员Scott Kaufmann说：“它污染了整个领域。”

AstraZeneca公司停止了它的PARP计划，其他的一些大型制药公司也贱价出售了它们的产品。之前许下的、关于针对卵巢癌的一种毒性较小的治疗方法的承诺似乎就此消失了。Birrer说：“我们只是叹了口气，而患者们却在尖叫。”

而在英国伦敦大学学院癌症研究所的肿瘤学家Jonathan Ledermann对实验数据进行重新分析时情况发生了改变，这次他们将焦点放在了携带BRCA1或BRCA2突变的癌症患者身上。研究结果表明，尽管olaparib不能延长携带这些突变的患者的生存期，它却能减慢癌症的生长。现在拥有新领导团队的AstraZeneca公司，重启了它的研究，宣布将对该药展开两项晚期临床实验。

这两项实验仍在招募患者，因此FDA顾问主要是依据Ledermann的重分析结果来评估olaparib。Ledermann将未获得生存利益归因于实验设计中的几个因素：许多的患者仍然活着；安慰剂组的许多人要求进入治疗组，使得他们脱离了实验去寻找能让他们得到PARP抑制剂的途经，使得数据难于进行分析。而FDA通常要求一种药物要能够改善生存才会批准其上市，因此许多人都很有兴趣，想看看这一机构将如何评估这些解释。

随着olaparib重归研究行列，研究人员将通过寻找最有可能受益的患者或是将其与其他药物组合，来继续设法寻找改进PARP抑制剂的途径。美国的Clovis Oncology公司现正在开发一种方法来鉴别癌症显示错误DNA修复迹象的患者，即便他们不具有BRCA1和BRCA2突变（延伸阅读：Cell子刊新研究助力靶向性抗癌治疗研发 ）。如果这些患者对它正在开发的抑制剂rucaparib有反应，将有可能扩大从这类药物中受益的人数。

加拿大魁北克拉瓦尔大学的生物化学家从事PARPs研究已有40余年。他认为：“不仅是2年前前景惨淡，人们对于这一领域的兴趣从来都不是很高。我认为我们还只是看到了开始。”

生物通推荐原文摘要：

Resurrected cancer drug faces regulators

A cancer drug once lauded as a shining example of translational research but cast aside after a disappointing clinical trial may be rising from the ashes.Olaparib was one of the first drugs to target enzymes that repair broken strands of DNA. This week it is facing scrutiny by a US Food and Drug Administration (FDA) advisory panel, in a meeting that could shape the agency’s decision over whether to approve the drug later this year for use in a subset of ovarian cancers.