苏州大学Cancer Res揭示癌细胞生存关键因子

　　

生物通报道  来自苏州大学的研究人员在新研究中证实，TP53诱导的糖酵解和凋亡调节因子（TIGAR）通过调控凋亡和自噬对癌细胞生存发挥了双重作用。相关论文发表在9月15日的《癌症研究》（Cancer research）杂志上。

苏州大学的秦正红（Zheng-Hong Qin）教授以及吴浩荣（Hao-Rong Wu）教授是这篇论文的共同通讯作者。前者主要从事神经退行性疾病的基础和实验治疗研究，研究自噬和神经退行性疾病的关系。后者是普外科的专家，擅长处理普外科的疑难杂症。

表柔比星（epirubicin）是一种细胞周期非特异性的蒽环类抗肿瘤药，主要作用部位是细胞核，作用机制是其能够与DNA结合，抑制核酸的合成和有丝分裂。该药是临床常用的一种广谱抗肿瘤药，对恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌以及消化道、泌尿道肿瘤等均有较好疗效。但近年来发现的临床副作用制约了表柔比星的应用，如何提高表柔比星的疗效、降低其用量和副作用成为临床亟待解决的问题。

TIGAR是2006年发现的一个p53下游的直接靶基因，其编码蛋白与6-磷酸果糖激酶-2（PFK-2）二磷酸酶区域的结构和功能相似，能够降解细胞内的2,6-二磷酸果糖而对糖酵解产生抑制作用，同时对细胞凋亡也具有调节作用（延伸阅读：两篇Cell文章描述p53和细胞凋亡新发现 ）。TIGAR通过抑制肿瘤细胞的糖酵解途径，促进糖代谢更多地流向磷酸戊糖途径，增加还原型辅酶II的水平，降低细胞内活性氧（ROS）的水平。TIGAR是维持肿瘤细胞氧化还原状态平衡的重要因子。此外，研究还发现在缺氧条件下也可以与线粒体内己糖激酶2（HK2）相互作用，促进细胞的有氧呼吸，以利于肿瘤存活。

在这篇文章中，研究人员发现在用表柔比星治疗的肝癌或肺癌细胞中，TIGAR水平以剂量及时间依赖性方式增高。沉默TIGAR可以促进表柔比星诱导ROS水平增高及提高细胞凋亡率，而异位添加NADPH或乙酰半胱氨酸（N-acetyl cysteine）则可阻断这一效应。在小鼠异种移植物实验中，研究人员证实TIGAR沉默与致瘤性下降以及化疗敏感性增高相关联。

此外，他们还证实TIGAR沉默还可促进表柔比星诱导自噬活化，同样异位添加NADPH可以阻断这一效应。值得注意的是，研究人员发现TIGAR沉默还使得表柔比星得以介导mTOR信号通路失活。在TIGAR沉默细胞中采用遗传或药物方法来抑制自噬则可促进表柔比星诱导的凋亡。

这些研究结果揭示出响应化疗TIGAR通过抑制凋亡和自噬，对肿瘤细胞存活发挥了双重影响。新研究为提高表柔比星等化疗药物的敏感性提供了一个潜在的新药物靶点。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

TIGAR Has a Dual Role in Cancer Cell Survival through Regulating Apoptosis and Autophagy

The p53-induced glycolysis and apoptosis regulator (TIGAR) inhibits glycolysis, resulting in higher intracellular NADPH, lower reactive oxygen species (ROS) and autophagy activity. In this study, we investigated whether TIGAR might exert dual impacts on cancer cell survival based on its ability to inhibit both apoptosis and autophagy. In liver or lung cancer cells treated with the anticancer drug epirubicin, TIGAR levels increased in a dose- and time-dependent manner. TIGAR silencing enhanced epirubicin-induced elevations in ROS levels and apoptosis rates