Science：阻断癌细胞的第二永生通道

来自麻省总医院(MGH)癌症中心及波士顿大学医学院(BUSM)的研究人员，发现了第一种潜在的治疗方法来靶向几种侵袭性肿瘤用以维持增殖能力的一条信号通路。用一种小分子阻断这一信号通路中的一个关键步骤——端粒替代延长 (ALT)机制进行治疗，就能够抑制ALT阳性肿瘤细胞的生长及存活。

　　

生物通报道  来自麻省总医院(MGH)癌症中心及波士顿大学医学院(BUSM)的研究人员，发现了第一种潜在的治疗方法来靶向几种侵袭性肿瘤用以维持增殖能力的一条信号通路。用一种小分子阻断这一信号通路中的一个关键步骤——端粒替代延长 (alternative lengthening of telomeres,ALT)机制进行治疗，就能够抑制ALT阳性肿瘤细胞的生长及存活。这项重要的研究发现发表在1月16日的《科学》（Science）杂志上。

论文的共同通讯作者、麻省总医院癌症中心科学副主任Lee Zou博士说：“鉴别出一些可预示癌细胞脆弱点的遗传标记物，以及开发出利用这样的弱点的新药，是当今肿瘤研究的一个焦点。癌细胞必须依赖于端粒酶或是ALT信号通路来绕过正常的细胞老化和死亡过程。我们的研究结果为治疗ALT阳性癌症，包括骨肉瘤、胶质母细胞瘤和某些胰腺肿瘤指出了新方向。”

端粒是定位在染色体末端的DNA重复序列，其发挥重要的保护作用，确保了细胞不会在每次的细胞分裂时丢失宝贵的遗传信息。当端粒侵蚀到极短的长度时，它们会向细胞发送信号告知细胞停止分裂，以确保遗传信息维持完整性，但这却限制了细胞的寿命。癌细胞已进化至可通过不断地延伸这些侵蚀的端粒，来克服这种持续的耗损，促进细胞永生。

癌细胞中有两个主要的端粒延伸信号通路。最常见的信号通路依赖于端粒酶来延长端粒。而了解甚少的ALT信号通路则是通过与其他染色体的DNA序列进行同源重组来延长端粒（延伸阅读：Cell：探秘癌细胞获得永生的第二途经 ）。

研究人员调查了在利用ALT信号通路的癌细胞中，几个关键蛋白的作用及表达发生改变的情况。他们将焦点放在了DNA修复和重组的一个主要调控因子——称作为ATR的蛋白质上，由此证实了这一蛋白也在ALT信号通路的调控中发挥至关重要的作用。他们发现，ATR抑制剂VE-821和AZ20可以在一组癌细胞系中选择性地除去ALT阳性骨肉瘤细胞和胶质母细胞瘤细胞，抑制它们通过同源重组来延伸端粒的能力，促使这些细胞死亡。

论文的共同通讯作者及主要作者、波士顿大学医学院药理学和实验治疗学及医学助理教授Rachel Flynn博士说：“这项研究表明，抑制ATR可能是治疗依赖于ALT信号通路的一些癌症，包括60%的骨肉瘤和40-60%胶质母细胞瘤的一种重要的新策略。这样的靶向治疗只会影响癌细胞，而对于周围的健康组织则影响甚微，这有可能可以将传统癌症治疗体验的那些严重的、令人虚弱的副作用降至最小程度。”

尽管当前有一些利用端粒酶抑制剂来治疗癌症的临床实验正在进行之中，多达10%的肿瘤却并不利用端粒信号通路，因此对这些药物没有反应。Flynn说：“目前测试肿瘤利用的是端粒或ALT信号通路还没有成为一种常规。如果VE-821或其他的ATR抑制剂能够在临床上取得成功，将支持开展这样的测试，并有可能为一些抵抗传统化疗的癌症开发出更为个体化的靶向治疗方案。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Alternative lengthening of telomeres renders cancer cells hypersensitive to ATR inhibitors

Cancer cells rely on telomerase or the alternative lengthening of telomeres (ALT) pathway to overcome replicative mortality. ALT is mediated by recombination and is prevalent in a subset of human cancers, yet whether it can be exploited therapeutically remains unknown. Loss of the chromatin-remodeling protein ATRX associates with ALT in cancers. Here, we show that ATRX loss compromises cell-cycle regulation of the telomeric noncoding RNA TERRA and leads to persistent association of replication protein A (RPA) with telomeres after DNA replication, creating a recombinogenic nucleoprotein structure. Inhibition of the protein kinase ATR, a critical regulator of recombination recruited by RPA, disrupts ALT and triggers chromosome fragmentation and apoptosis in ALT cells. The cell death induced by ATR inhibitors is highly selective for cancer cells that rely on ALT, suggesting that such inhibitors may be useful for treatment of ALT-positive cancers.