《Cell》揭秘：干细胞如何找到归家之路

成体肠干细胞就定位在我们肠绒毛的基底部。在那里，干细胞不断地大量生成新的肠细胞来替代被腐蚀性消化液破坏的细胞。那么这些干细胞是何时及如何出现在正确的地方，从而完成它们的工作的？一项新研究发现，起初整个肠道内膜都具有干细胞特性。随着胚胎的发育，除了少数细胞其他所有的都会丧失这种潜能。

　　

生物通报道  “妈妈，我们的肠干细胞来自于何处？”当然，这不大可能是一个幼儿园的儿童会问的问题，但它却确实是进化生物学家们想知道的事情。

肠绒毛是排列在小肠上，负责吸收营养物质的微小、指状突起。成体肠干细胞就定位在我们肠绒毛的基底部。在那里，干细胞不断地大量生成新的肠细胞来替代被腐蚀性消化液破坏的细胞（延伸阅读：中科院Nature子刊揭示重要细胞信号通路调控机制 ）。

研究人员想知道的是：这些干细胞是何时及如何出现在正确的地方，从而完成它们的工作的？

由于小鼠和鸡的肠道形成与我们人类相似，研究小组选择了它们来开展研究。研究人员发现起初整个肠道内膜都具有干细胞特性。随着胚胎的发育，除了少数细胞其他所有的都会丧失这种潜能。

哈佛医学院Cliff Tabin实验室研究生Amy Shyer说：“我们的结果由此支持了这一理论：成体干细胞是胚胎中更为普遍的细胞池的残余物。”

谈及这些细胞会被限制在绒毛基底部（隐窝）的原因，研究人员认为是发育肠道的结构决定了哪些细胞会接收到来自相邻组织的信号——“停止成为干细胞”。

在进入发育阶段的大约2周内，小肠由最初的光滑管道，开始形成如山一般的曲折，这些曲折最终会变成绒毛。峰顶的细胞暴露在抑制干细胞特性的信号下，山谷的细胞则接收不到这些信号。

Shyer说：“这打开了一道新的概念之门。在胚胎发育过程中肠道、皮肤、肺脏和其他器官的组织一开始是一致相同的，但随后需要建立一些具有规则模式的区域，它们或许利用了这些自然的结构变化来发送信号指定了局部的细胞命运。”

论文的资深作者、哈佛医学院遗传学系主任、遗传学教授Tabin说：“除了发育肠道，在胚胎的许多其他部位有可能也利用了这一强大的机制。”

该研究小组将他们的结果发布在《细胞》（Cell）杂志上。

Tabin说：“尽管干细胞的作用及维持机制研究取得了一些巨大的进展，却很少有人关注随着胚胎发育干细胞池是如何分配到正确的位置的。”

“这项研究在充分研究的肠干细胞背景下，提供了有关这一问题的一些初步见解，肠干细胞对于肠道更新至关重要，因此是胃肠道癌症的一个关键靶标。”

研究小组没有期望这些研究结果会很快转化至临床。Shyer、Tabin和同事们主要是想更多地了解我们及其其他生物的身体形成和发挥功能的机制。

不过他们的研究发现或许有一天也可以被应用于操控组织，或是在肠干细胞进入超速之时来对抗癌症。

Shyer说：“对于我们组织的一些最基本的方面我们并不了解。要想在实验室中潜在操控这些事物，或是当这一程序存在某些错误时更好地修复它们，我真的认为像这一类的研究将帮助我们更好地掌握组织构建的发生机制。”

Shyer说：“找到像这样的一些事物进行自组织的地方，可以帮助到我们。如果我们想构建出肠道，将干细胞放置好，我们不需要向每个干细胞下达去往何处的指令。自然已经将这样的指令添加到了程序中。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Bending Gradients: How the Intestinal Stem Cell Gets Its Home

We address the mechanism by which adult intestinal stem cells (ISCs) become localized to the base of each villus during embryonic development. We find that, early in gut development, proliferating progenitors expressing ISC markers are evenly distributed throughout the epithelium, in both the chick and mouse. However, as the villi form, the putative stem cells become restricted to the base of the villi. This shift in the localization is driven by mechanically influenced reciprocal signaling between the epithelium and underlying mesenchyme. Buckling forces physically distort the shape of the morphogenic field, causing local maxima of epithelial signals, in particular Shh, at the tip of each villus. This induces a suite of high-threshold response genes in the underlying mesenchyme to form a signaling center called the “villus cluster.” Villus cluster signals, notably Bmp4, feed back on the overlying epithelium to ultimately restrict the stem cells to the base of each villus.