北京大学Nature子刊发表测序新成果

　　

生物通报道  来自北京大学、深圳华大基因研究所、新加坡眼科研究员等机构的研究人员，采用外显子组测序的方法揭示出UBE3D基因与年龄相关性黄斑变性的发病有关联。这一研究发现发布在4月15日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

北京大学人民医院的黎晓新(Xiao-Xin Li)教授、赵明威（Ming-Wei Zhao）教授以及复旦大学的周鹏（Peng Zhou）副主任医师是这篇论文的共同通讯作者。

年龄相关性黄斑变性（AMD）以往被称为老年性黄斑变性，是由于黄斑区色素上皮退化、新生血管膜形成而导致慢性进行性双眼中心视力的减退。随着社会的老龄化，发病率逐渐增高。全球据估计有超过三千万的患者受到这个疾病的困扰（延伸阅读：Science头条文章：艾滋病药物的第二重功用 ）。

AMD分干性(非新生血管性)和湿性(新生血管性)两种。干性AMD主要为脉络膜毛细血管萎缩、玻璃膜增厚和视网膜色素上皮细胞(RPE)萎缩等引起的黄斑区萎缩变性所致。湿性AMD主要为玻璃膜破坏、脉络膜血管侵入视网膜下构成的新生血管，发生黄斑区视网膜色素上皮下或/神经上皮下浆液性或/和出血性盘状脱离，最终成为机化瘢痕所致。其中，湿性AMD大约占10%，但是其导致严重的视力丧失的比率达到90%以上。

虽然AMD的病因还不是很清楚，但是研究表明生活环境因素和遗传变异等都能提高AMD的发病风险。目前无论亚洲还是全世界，针对年龄相关性黄斑变性基因的研究采用的是GWAS技术，而该技术采用的是芯片，仅能对已知的或文章中已经报道过的基因进行再次测试。在新研究中研究人员转而采用了外显子组测序（Exome sequencing）技术。

外显子组测序是近年发展起来的一种利用序列捕获技术将全基因组外显子区域DNA捕捉并富集后进行高通量测序的基因组分析方法。是一种选择基因组的编码序列的高效策略，且相对于基因组测序其成本较低。

研究人员首先采用外显子组测序，对216个新生血管性AMD病例和1,553名对照人群的全基因组进行了非同义单核苷酸变异(SNVs)分析，发现了53个错义突变。在随后的验证研究中，他们对来自东亚人群5个独立组群的3,772个新生血管性AMD病例和6,942名对照人群进行了评估。发现了强有力的证据证实一个定位在UBE3D基因中的新型错义SNV, rs7739323，与AMD发病有关联。进一步，研究人员在UBE3D+/−杂合子小鼠中证实，除去UBE3D蛋白可导致异常数量的色素颗粒在视网膜色素上皮微绒毛区沉积，视网膜电图结果显示较正常对照组视网膜b波明显下降。

UBE3D是一类泛素-蛋白酶体，具有降解蛋白质的功能。目前，UBE3D的功能尚不明确，但是在其他领域已发现UBE3缺乏可导致中枢神经系统异常物质沉积，因此可以推测UBE3D参与视网膜蛋白质降解，而该基因异常会导致无法识别待降解蛋白，从而使眼底异常物质沉积。

新研究结果表明了泛素-蛋白酶体系统有可能在新生血管性AMD的发病中发挥了重要的作用。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Whole-exome sequencing implicates UBE3D in age-related macular degeneration in East Asian populations

Age-related macular degeneration (AMD) is a leading cause of irreversible central blindness among the elderly worldwide. We use exome sequencing to analyse nonsynonymous single-nucleotide variants (SNVs) across the whole genome of 216 neovascular AMD cases and 1,553 controls. As a follow-up validation, we evaluate 3,772 neovascular AMD cases and 6,942 controls from five independent cohorts in the East Asian population. Here we show strong evidence of an association at a novel, missense SNV, rs7739323, which is located in the ubiquitin protein ligase E3D (UBE3D) gene (Pmeta=1.46 × 10−9, odds ratio (OR)=0.74, 95% confidence interval (CI): 0.63–0.88). Furthermore, ablation of the UBE3D protein lead to an abnormal amount of pigment granules deposited in retinal pigment epithelium microvilli area and an abnormal response on electroretinography (ERG) in UBE3D+/− heterozygous mice. Our findings indicate that the ubiquitin-proteasome system may play a role in the pathogenesis of neovascular AMD.