Nature：当免疫军队精疲力竭时

　　

生物通报道  来自剑桥大学的一项新研究表明，一支“精疲力竭”的免疫细胞军队或许无法抵御感染，但如果它的士兵太奋力去战斗，则会造成风险损害它们有意要保护的机体。

在我们的身体内有数十亿称作为T细胞的免疫细胞保护我们防止感染，抵御来自入侵细菌和病毒以及癌症的攻击。人们认为在仅一勺的血液中就有大约500万个T细胞。但这些细胞也可以造成伤害，将我们自身的细胞错认为是入侵者对它们发动攻击，从而导致诸如系统性红斑狼疮、克罗恩病和1型糖尿病等自身免疫性疾病。

在这些T细胞中，“步兵” CD8 T细胞会投入到战斗中杀死有害的入侵者（延伸阅读：Science解析不一样的细胞命运 ）。但如同所有的军队一样，当面临非常猛烈的攻击时它们会变得“精疲力竭”，不再有效地作战。它们是否会被耗尽取决于战斗的大小（或入侵“抗原”的数量），以及它们接收到的来自第二种细胞——CD4辅助T细胞的支持信号量。这些CD4辅助T细胞是免疫系统中的“将军”，它们协调了我们的免疫反应。CD8 T细胞耗尽会影响免疫系统的性能，使得诸如丙肝或HIV等慢性感染得以持续存在。

在发表于《自然》（Nature）杂志上的一项研究中，来自剑桥医学研究所的科学家们观察了自身免疫疾病患者被打开和关闭的基因的模式，发现与在丙肝等慢性感染和癌症患者中看到的模式相似：换句话说，他们证实相同的T细胞“耗竭”过程不仅参与了对慢性感染和癌症的免疫反应，也在许多自身免疫疾病中发挥重要作用。

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不过研究人员也发现了一个关键的差别：对于感染，精疲力竭的免疫反应会导致更糟的结果——感染持续存在；而对于自身免疫性疾病而言，则正好相反——精疲力竭的免疫反应会导致更轻微的病程，较少复发。

论文的第一作者、剑桥大学医学系研究人员Eoin McKinney博士说：“我们知道我们的机体响应感染和自身免疫性疾病的方式在个体间存在差异。我们认为，一部分归因于T细胞耗竭过程。为了获得有效的治疗，我们必须削弱我们在自身免疫疾病中的T细胞反应，由此限制对我们身体的攻击，当对抗有害的入侵物诸如病毒或癌症时则要扭转这种精疲力竭。”

在慢性感染过程中，阻断抑制性信号可以恢复CD8细胞，再次开启战斗并清除慢性感染。研究人员还在体外证实，通过提高相同的抑制信号，可以耗尽CD8细胞，限制自身免疫性疾病特征性的机体损伤。

研究小组认为，他们的研究发现可以帮助医生更好地针对性治疗自身免疫性疾病患者。当前，在患者第一次表现出这一疾病时，医生没有办法预测出他们的长期未来。在疾病病程早期T细胞显示耗尽迹象的患者会有着更好的长期结局，因此或许需要较少的治疗。相反，那些确诊时T细胞“未耗尽”的患者从长远来看则会表现糟糕，或许更密集的治疗或新型疗法能够让他们受益。得到维康信托基因的支持，这一研究小组已在开展一项试验，将这种方法应用于炎性肠病的患者，看看是否可以指导他们的治疗，改善他们的临床疗效。

论文的主要作者、医学系主任Ken Smith教授说：“我们认为这项研究的临床意义有可能会是深远的。一项基于这一概念的测试将很快会进入临床，我们正在探索基于操控T细胞耗竭的自身免疫新疗法。聚焦癌症中的T细胞耗竭已促成了治疗方法的革新和一个数十亿美元的产业。我们现在指出相同的信号通路决定了自身免疫性疾病和炎症性疾病的长期患者结局，高达十分之一的人群在他们的生活中饱受这些疾病的折磨。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

T-cell exhaustion, co-stimulation and clinical outcome in autoimmunity and infection

The clinical course of autoimmune and infectious disease varies greatly, even between individuals with the same condition. An understanding of the molecular basis for this heterogeneity could lead to significant improvements in both monitoring and treatment. During chronic infection the process of T-cell exhaustion inhibits the immune response, facilitating viral persistence……