科学家发现新的癌症药物靶标

最近，由美国辛辛那提大学（UC）带领的一个国际研究小组首次表明，一种特异性的酶，负责感知GTP的有效供给。这项研究强调，这种酶有可能成为未来抗癌药物的一个治疗靶点。相关研究结果发表在1月7日的《Molecular Cell》杂志。

　　

生物通报道：最近，由美国辛辛那提大学（UC）带领的一个国际研究小组首次表明，一种特异性的酶，负责感知GTP（一个能量源，促进癌细胞的失控生长）的有效供给。这项研究强调，这种酶有可能成为未来抗癌药物的一个治疗靶点。相关研究结果发表在1月7日的《Molecular Cell》杂志。延伸阅读：中美学者《Cancer Cell》解析癌症药物新靶标。

本文资深作者、UC医学院血液肿瘤部门助理教授Atsuo Sasaki和同事们表明， PI5P4Kβ酶（phosphatidylinositol-5-phosphate 4 -β）就一个燃油表上的箭头。这种酶可通过另一个信使感知和传达信号，在任何给定时间提供给细胞的GTP燃料量。直到现在，GTP传感器的分子身份仍不明确。

他说：“能量传感对癌细胞的成功扩散，是至关重要的。大量的GTP对于快速分裂的细胞来说是必需的，细胞需要知道提供给它们的燃料。如果我们能干扰PI5P4Kβ感知燃料可用性以及传达这一信息的能力，我们或许就可以减缓或停止肿瘤的生长，包括侵袭性的脑肿瘤——多形性胶质母细胞瘤，和已经转移到大脑的癌症。”

在这项研究中，Sasaki首次把PI5P4Kβ称为GTP浓度的分子传感器。最初，他和他的团队面对关于“是否存在GTP能量感知”的怀疑；然而，在各种项目的资助下，研究人员能够进行高风险的研究，并获得足够有前途的数据。

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UC脑肿瘤中心医学顾问Ronald Warnick 指出：“这项研究是Atsuo Sasaki和UC脑瘤中心的另一个里程碑。这一发现使我们对癌症的能量机制，有了更好的认识。”

GTP——鸟苷三磷酸是细胞使用的其中一个能量分子。另一个是ATP（三磷酸腺苷）。ATP处理细胞大部分的能量需求，而GTP是蛋白质合成所必需的，是能够帮助指挥细胞内过程的一个信号分子。当GTP的水平增加，并被狂暴的癌细胞作为燃料时，它执行其主要目标的能力受到损害。

Sasaki和他的研究团队，将PI5P4Kβ作为一个GTP传感器，他们在实验室设置中表明，它能与GTP结合，并通过X射线结构分析，在原子水平上阐释了其识别GTP的分子机制。然后，他们设计了PI5P4Kβ突变细胞，这些细胞不能感知GTP浓度，因此，会损害PI5P4Kβ促进肿瘤生长的能力。

接下来，他们将使用药理学和分子生物学方法，在细胞培养物和动物肿瘤模型中靶定PI5P4Kβ。Sasaki说：“通过揭示PI5P4Kβ作为GTP传感器的作用，我们现在有了一个潜在的新治疗靶标。如果我们能找到某种药物，阻止PI5P4Kβ作为燃料的指标，我们就可以把这些侵袭性和悲剧性的癌症，带入能量耗尽的状态。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
The Lipid Kinase PI5P4Kβ Is an Intracellular GTP Sensor for Metabolism and Tumorigenesis
Summary：While cellular GTP concentration dramatically changes in response to an organism’s cellular status, whether it serves as a metabolic cue for biological signaling remains elusive due to the lack of molecular identification of GTP sensors. Here we report that PI5P4Kβ, a phosphoinositide kinase that regulates PI(5)P levels, detects GTP concentration and converts them into lipid second messenger signaling. Biochemical analyses show that PI5P4Kβ preferentially utilizes GTP, rather than ATP, for PI(5)P phosphorylation, and its activity reflects changes in direct proportion to the physiological GTP concentration. Structural and biological analyses reveal that the GTP-sensing activity of PI5P4Kβ is critical for metabolic adaptation and tumorigenesis. These results demonstrate that PI5P4Kβ is the missing GTP sensor and that GTP concentration functions as a metabolic cue via PI5P4Kβ. The critical role of the GTP-sensing activity of PI5P4Kβ in cancer signifies this lipid kinase as a cancer therapeutic target.