揭开癌细胞免疫逃逸的“诡计”

最近，美国莱斯大学和德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员，发现了肺癌细胞用以逃避机体免疫系统的一个“把戏”。相关结果发表在本周的《PNAS》杂志。

　　

生物通报道：最近，美国莱斯大学和德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员，发现了肺癌细胞用以逃避机体免疫系统的一个“把戏”。这项研究是由MD安德森癌症中心的肺医学助理教授Edwin Ostrin博士，和莱斯大学的理论生物物理学家Herbert Levine带领完成，相关结果发表在本周的《PNAS》杂志。

本研究首次表明，某些侵袭性肺癌细胞中免疫蛋白酶体（immunoproteasome）这个蛋白的表达显著降低，该蛋白是“给免疫系统的T细胞发信号去攻击病变细胞”这个过程中的一个关键因子。研究人员认为，也许有可能提高这些蛋白质的生产，来推翻细胞的逃逸机制。

免疫蛋白酶体是在细胞内产生的，在那里它们会降解一些不需要的或损坏的蛋白质，包括那些由入侵病原体产生的蛋白质。降解的蛋白质片段，被细胞分泌出去并结合在其表面，创建一种信号，告诉附近的T细胞，细胞发生了病变。

如果T细胞感觉不到这些表面的信号——称为抗原，癌细胞就更容易逃避检测和破坏。MD安德森癌症中心多年来收集的数据显示，早期非小细胞肺癌患者具有较低的免疫蛋白酶体表达，在癌症治疗后他们的肿瘤更容易复发和转移。

在该论文的第一作者、MD安德森癌症中心博士后研究人员Satyendra Tripathi的带领下，研究人员想探讨“为什么免疫蛋白酶体在肺细胞从上皮型细胞（这些细胞彼此结合形成皮肤和器官内衬）到游离间质型细胞的转变过程中减少”。Tripathi观察到了编码免疫蛋白酶体的一组基因的表达，以及它们与上皮-间质转化之间的关系。

Ostrin说：“如果肿瘤含有表达间叶细胞标记的细胞，它们往往属于晚期，更具侵袭性和转移性。确定这种新的机制，可为将这些细胞暴露于免疫攻击，打开一条潜在的途径。”

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MD安德森癌症中心和莱斯大学的研究人员，共同研究了几十个基因表达水平的因果关系，这些基因代表着来自42份非小细胞肺癌细胞系的蛋白质。Levine说：“这种治疗的主要新思路是，设法让免疫系统来对抗癌症，我们想要了解的是，癌细胞的特征是如何提高这种可能性，或排除它。”

Levine说：“很久以来，我们知道，活动的间充质细胞相对耐受化疗。现在，似乎也确实是这样的，这些细胞相对来说更加耐受免疫疗法。”免疫疗法的目的是，提高机体自身的免疫系统，来对抗癌症。

MD安德森癌症中心的研究人员，分析了靶细胞系中的蛋白质表达，并将数据与患者预后联系起来；同时，莱斯大学的研究人员建立了计算机模型，可让他们迅速结合并随时间推移评估蛋白质-信号通路。

Levine说：“理念是千方百计。我们模拟基因表达的变化——它们可以很容易测量，它们是如何造成的，以及这些变化与细胞中其他正在发生的变化有何相关性。”

他说：“我们希望从定义这些回路的基本生物学，以及它们如何改变这些关键蛋白的表达，转向显示它们确实对免疫系统识别方面产生影响。”

结果出现的情况是，免疫蛋白酶体的抑制，似乎是间充质细胞转化所激活的一个反馈回路的结果。研究人员说，下一步，他们正在考虑，在靶肿瘤细胞中诱导免疫蛋白酶体生产，是否将抵消它们的规避策略。这可能在动物模型中进行试验。

Ostrin说：“我们希望，通过IFN-γ、雷帕霉素或5-aza-dC治疗，来逆转这种下调，可能与目前在许多癌症中被证明很有用的免疫检查点抑制作用，共同起作用。”

免疫系统在靶向破坏癌细胞中起着极其重要的作用。然而，肿瘤细胞非常的聪明，它们进化出了一些途径来逃避免疫检测和攻击。2014年3月，来自Moffitt癌症中心的一个研究人员合作小组，发现了肺癌细胞阻挡自然杀伤细胞（NK细胞）检测的一种新机制（PNAS揭示癌细胞免疫逃逸新机制）。研究人员也一直在尝试改造免疫系统，来对抗癌症。2015年9月，根据发表在《细胞》(Cell)杂志上的一项新研究，英国癌症研究所的科学家们证实，一类已进入临床试验的实验性药物疗法也可以帮助机体的免疫系统来对抗癌症（Cell：阻断癌细胞的免疫逃逸之路）。今年1月份，科学家证实了一种新的方式，重新设计身体的免疫系统来攻击肿瘤，从而为新一代的药物开发铺平了道路，在药物安全性和有效性上都是前所未有的。相关研究结果发表在《Scientific Reports》（改造人体免疫系统来抗癌）。

（生物通：王英）

生物通推荐原文：
Satyendra C. Tripathi et al. Immunoproteasome deficiency is a feature of non-small cell lung cancer with a mesenchymal phenotype and is associated with a poor outcome, Proceedings of the National Academy of Sciences (2016). DOI: 10.1073/pnas.1521812113