Cell子刊：HIV感染的“帮凶”

　　

生物通报道：最近，北卡罗莱纳大学（UNC）医学院和Sanford Burnham Prebys医学发现研究所(SBP)的科学家们，发现了一个人类(宿主)蛋白，可削弱人体对HIV和其他病毒的免疫反应。这些研究结果发表于4月13日的《Cell Host & Microbe》，对于改善艾滋病抗病毒治疗、制备有效的病毒疫苗有着重要的影响，并能提出治疗癌症的新方法。

本文共同资深作者、SBP免疫力和发病机制项目主任Sumit Chanda博士指出：“我们的研究，对于艾滋病研究方面一个最重要的问题提供了关键见解：为什么身体无法对HIV产生一种有效的免疫反应预防其传播？这项研究表明，这与宿主蛋白质NLRX1有关，这个蛋白可抑制先天免疫反应，对于艾滋病毒感染和起作用，是至关重要的。”

先天免疫反应通过产生一连串的化学信号(干扰素和细胞因子)而发挥作用，这些信号会引发细胞毒性T细胞杀死病原体。越来越多的证据表明，产生一种早期的、强大的先天免疫反应，对于艾滋病毒感染的控制至关重要，并可能提高疫苗的有效性。

Chanda说：“重要的是，我们表明，NLRX1缺陷可减少艾滋病毒复制，从而表明，开发小分子调节先天免疫反应，可能抑制病毒传播，并促进对感染的免疫力。我们期望扩大这项研究，来确定NLRX1抑制剂。”

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NLRX1如何减少对HIV的先天免疫
尽管HIV是一种单链RNA病毒，但是它感染一个免疫细胞后，会迅速反向转录成DNA，从而增加了细胞液体部分(细胞溶质)的DNA水平。升高的胞质DNA可触发一种传感器称为STING (干扰素基因的刺激物)，打开先天免疫反应。

本文第一作者、UNC医学院微生物学和免疫学教授Jenny Ting博士实验室的博士后研究人员Haitao Guo指出：“直到现在，NLRX1促进HIV感染的机制，还是未知的。我们发现，NLRX1直接与STING相互作用，基本上阻断了它与TANK结合激酶1(TBK1)相互作用的能力。STING-TBK1相互作用是产生干扰素响应提高的胞质DNA的一个关键步骤，并启动了先天免疫反应。”

Guo补充说：“这项研究使我们进一步理解了‘宿主蛋白在病毒复制和HIV感染的先天免疫反应中所起的作用’，并且可以扩展到DNA病毒，如HSV和牛痘。”

与癌症的相关性
本文共同资深作者Ting说：“我们发现，NLRX1可减少HIV的免疫反应，这一发现与宿主免疫检查点（如PD-L1和CTLA-1）的发现相似，免疫检查点控制着癌症的免疫反应。”

免疫检查点是免疫“刹车”，可防止免疫系统对健康细胞的过度激活。肿瘤细胞通常利用这些检查点来逃避免疫系统的检测。FDA批准的几种靶定检查点的药物——称为检查点抑制剂，现在可以用来治疗某些癌症。

Ting说：“检查站抑制剂在治疗癌症方面产生了巨大的影响，生物技术/制药部门正进行重大投资，来识别STING抑制剂，作为新一代的免疫肿瘤疗法。这项研究表明，NLRX1是STING的检查点，可以更清楚地阐明这个话题，并将有助于推进这些工作。”

之前该研究小组已经在HIV研究方面取得了显著成果。去年9月份，该研究小组发现了一类新药，可用于清除艾滋病患者体内潜伏的艾滋病毒（HIV），从而彻底消除病毒。这项新的研究，发表在九月九日的Cell子刊《Cell Host & Microbe》杂志，这一研究在当时引起了广泛的关注（唤醒HIV 根除艾滋病）。在2015年6月份，该研究小组发现了一个关键蛋白，它可以增强机体对HIV疫苗的免疫应答，进而阻断病毒的传播。这项研究发表在六月四日的Cell杂志上，对于预防HIV感染有重要的意义（Cell发现守望HIV的哨兵）。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
NLRX1 Sequesters STING to Negatively Regulate the Interferon Response, Thereby Facilitating the Replication of HIV-1 and DNA Viruses
Summary: Understanding the negative regulators of antiviral immune responses will be critical for advancing immune-modulated antiviral strategies. NLRX1, an NLR protein that negatively regulates innate immunity, was previously identified in an unbiased siRNA screen as required for HIV infection. We find that NLRX1 depletion results in impaired nuclear import of HIV-1 DNA in human monocytic cells. Additionally, NLRX1 was observed to reduce type-I interferon (IFN-I) and cytokines in response to HIV-1 reverse-transcribed DNA. NLRX1 sequesters the DNA-sensing adaptor STING from interaction with TANK-binding kinase 1 (TBK1), which is a requisite for IFN-1 induction in response to DNA. NLRX1-deficient cells generate an amplified STING-dependent host response to cytosolic DNA, c-di-GMP, cGAMP, HIV-1, and DNA viruses. Accordingly, Nlrx1−/− mice infected with DNA viruses exhibit enhanced innate immunity and reduced viral load. Thus, NLRX1 is a negative regulator of the host innate immune response to HIV-1 and DNA viruses.