清华陈晔光教授JBC发表自噬研究

　　

生物通报道：4月20日，国际学术期刊《Journal of Biological Chemistry》在线刊登了清华大学陈晔光教授带领的一项最新研究成果，题为“RACK1 promotes Dishevelled degradation via autophagy and antagonizes Wnt signaling”。这项研究表明，RACK1可通过增强Dvl-LC3相互作用，促进Dvl降解，从而将Dvl招募到自噬体上。因此，连同之前的研究表明，RACK1可通过各种机制调节Wnt信号。

本文通讯作者、清华大学生命科学学院陈晔光教授，是教育部“****”特聘教授，自2002年回国创建分子细胞实验室以来，一直从事细胞信号转导方面的研究，主要利用膜生物学、分子生物学、生物化学、细胞生物学和发育生物学等多学科技术手段研究TGF-β和Wnt信号的调控以及它们在胚胎发育、干细胞自我更新和分化、肿瘤形成和组织纤维化中的作用。先后在Science、Molecular Cell、Cell Stem Cell、Nature、Nat Cell Biol、JCB、Blood、PNAS、Cell Res、JBC等期刊上发表学术论文110多篇。相关阅读：清华陈晔光教授两篇JBC文章发表新成果；清华陈晔光JBC发表自噬新成果；清华陈晔光Nature子刊发表干细胞研究新发现。

Wnt蛋白质调节着胚胎发育和组织内稳态，Wnt信号的异常与多种人类疾病密切相关，如癌症。在经典Wnt信号通路中，Wnt配体可通过Frizzled和LRP5/6相互作用，而启动信号转导。然后，下游中介因子Dishevelled（Dvl）被招募到Frizzled，随后是Axin到LRP5/6的招募，可导致β连环蛋白破坏复合物（这一复合物包括Axin、APC、GSK3β和CK1α）的降解，因此β连环蛋白积累。β连环蛋白与T细胞受体（TCF）共同作用，调控着细胞核中Wnt靶基因的表达。此外，Wnt配体也可能通过独立于β连环蛋白的通路（例如PCP通路和钙离子依赖性Wnt通路），转导它们的信号。

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在经典和非经典的Wnt通路中，Dvl蛋白（Dvl1、2和3），是将Wnt信号从受体传递到下游效应因子的一个关键组件，它的活性和稳定性是被严格控制的。Dvl蛋白可通过白酶体或自噬体-溶酶体通路而得以分解。目前已有研究确定了几个E3泛素连接酶，可靶定Dvl蛋白用以白酶体降解，例如KLHL12-Cullin-3、NEDL1、Itchy和NEDD4L。

该研究小组之前也表明，在pVHL的泛素化之后，Dvl蛋白可以通过自噬而被降解。Dapper1——一个Dvl结合蛋白，充当一个支架蛋白，可增强pVHL和Dvl之间的相互作用，并促进Dvl蛋白的自噬降解。

RACK1是一个支架蛋白，具有七个WD40结构域，调节着蛋白质-蛋白质相互作用。通过与PKC、Src和其他蛋白联合，RACK1调节着几个细胞信号通路。特别是，据报道，在胃癌细胞中RACK1可通过与Vangl2或PTK7相互作用，促进Wnt/PCP信号转导，而通过稳定β联合蛋白破坏复合物，抑制典型Wnt信号。

在这项研究中，研究人员发现，RACK1可负调节Dishevelled稳定性和Wnt信号转导。RACK1可与Dvl蛋白相互作用，并促进它们的溶酶体降解，这种效果通过自噬诱导而得以进一步增强。RACK1也与LC3相互作用，并增强LC3和Dvl2之间的关联，从而通过自噬导致了Dvl的降解。这些研究结果，揭示了RACK1通过调节Dvl稳定性，而在Wnt信号转导中发挥的调控作用。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
RACK1 promotes Dishevelled degradation via autophagy and antagonizes Wnt signaling
Abstract: Wnt signaling plays a critical role in embryonic development, tissue homeostasis and cancer development. Dishevelled (Dvl) is an essential and central component in Wnt signaling, and its stability and activity is tightly regulated. It has been shown that Dvl can be degraded via both the proteasome and autophagy-lysosome pathways. Here we report that RACK1 (receptor for activated C kinase 1) negatively regulates Dishevelled stability and Wnt signaling. RACK1 interacts with Dvl proteins and promotes their lysosomal degradation, and this effect is further enhanced by autophagy induction. RACK1 also interacts with LC3, and enhances the association of LC3 with Dvl2, thereby leading to degradation of Dvl proteins through autophagy. These findings reveal a novel regulatory function of RACK1 in Wnt signaling by modulating Dvl stability.