癌症与免疫系统初探5：肿瘤免疫治疗

瘤内T 细胞已被用于过继T 细胞治疗的临床研究。对于转移性黑色素瘤患者，基于肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的过继转移可导致肿瘤缩小50%。相反，缺乏TIL被认为是免疫疗法效果不佳的一个标志。两种机制可能在治疗耐受上起作用：因炎症水平低而缺乏T 细胞迁移以及明显的免疫抑制。利用细胞因子白介素2（IL-2）来治疗，刺激T细胞的生长和增殖，已在黑色素瘤和肾癌患者中产生了可持续较长时间的疗效，但不幸的是，这只在部分患者上有效。

高度个性化的医疗。对患者肿瘤所表达的基因进行测序，以鉴定候选的突变T 细胞表位。来自突变蛋白的肽段可通过至少三种方式中的一种被使用。首先，表达相关抗原的细胞可利用四聚体之类的试剂进行分选。第二，候选肽段可用来刺激已经存在于患者肿瘤或外周血中的T 细胞。第三，抗原可用于引发人源化小鼠中肿瘤特异的T细胞，如果它们是人源的，还可过继转移。

肿瘤的免疫原性来自产生肿瘤特异性抗原（TSA）的突变。这是大部分癌症的共同特点，但并非全部。然而，靶定TSA 带来了肿瘤特异性这个好处，降低了诱导自身免疫反应的风险。它还能靶定驱动突变，通过抗原损失来阻止肿瘤逃逸。高通量测序展现出快速鉴定单个肿瘤内的突变，通过计算预测最能刺激T 细胞反应的肽段，并让患者接种特异针对他们肿瘤内TSA 的疫苗的潜力。

基于树突状细胞（DC）的肿瘤疫苗耐受性良好，副作用少，可产生抗肿瘤的免疫应答，但从总体而言，它们的好处仍然有限。最近的研究表明，CD141+ DC在抗肿瘤反应中发挥重要作用。直接针对体内DC的疫苗目前正在开发中。

综述

Perez-Gracia JL, Labiano S, Rodriguez-Ruiz ME, Sanmamed MF, Melero I. Orchestrating immune check-point blockade for cancer immunotherapy in combinations. Curr Opin Immunol. 2014 27: 89-97

免疫治疗剂为开发癌症疗法带来了新的机会。免疫系统细胞上的抑制性受体（检查点）可被抑制剂靶定，以加强对癌细胞的免疫应答。单克隆抗体（mAb）就属于这一类的检查点抑制剂。一些单克隆抗体已被应用在临床试验中，而一些研究也表明了单克隆抗体与化疗和放疗的组合策略的潜力。

参考文献

Linnemann C, van Buuren MM, Bies L, Verdegaal EM, et al. High-throughput epitope discovery reveals frequent recognition of neo-antigens by CD4+ T cells in human melanoma. Nat Med 21: 81-85

为了评估瘤内CD4+ T细胞对肿瘤中的非同义体细胞突变的反应，作者利用全外显子组测序和RNA测序数据来鉴定所表达基因中的一整套肿瘤特异的非同义突变。这种癌症中的CD4+ 新抗原反应主要针对个体突变，这让它们成为个性化免疫治疗的有力候选。

Illumina的技术：HiSeq 2000

Yadav M, Jhunjhunwala S, Phung QT, Lupardus P, et al. Predicting immunogenic tumour mutations by combining mass spectrometry and exome sequencing. Nature 515: 572-576

作者开发了一种鉴定新表位的方法，它综合了全外显子组和转录组测序分析以及质谱。小鼠的疫苗接种确认了这种方法，其中每条预测的免疫原性肽段都产生了治疗上有效的T细胞反应。这种方法可用于T细胞反应的药效监控，以及癌症患者的个性化疫苗开发。

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