预测常见病风险的多基因评分引发热议

　　

上周，一项关于多基因风险评分（PRS）的GWAS研究成果在《Nature Genetics》上发表，引发社会各界的广泛关注。《福布斯》和《纽约时报》上都有大篇幅的报道。

在麻省总医院Sekar Kathiresan博士的带领下，研究人员利用英国生物样本库的数据设计出多基因风险评分，以确定常见病风险高于常人三倍或以上的个体，包括冠心病、心房颤动、2型糖尿病、炎症性肠病和乳腺癌。（具体内容：心脏病/糖尿病的风险高不高？多基因评分告诉你）

多基因风险评分的目标是根据患者的基因突变将其分为不同的风险类别。单基因突变导致的疾病（也称为孟德尔疾病）其实比较罕见。更常见的情况是，许多疾病（包括心血管疾病、2型糖尿病和脑部疾病）由一系列常见和低频的遗传变异所介导，其中大多数是未知的。每个变异的影响很小，但合起来决定一个人的整体风险。这种风险评估的工具也因此成为热门话题。

牛津大学Wellcome Trust人类遗传学中心的Mark McCarthy博士解释了多基因风险评分的重要性。“尽管任何疾病的整体预测能力有限 – 对于许多具有‘平均风险’的人来说，量化确切的遗传风险程度并不是特别有用 – 不过最近人们转向了PRS方法，以挑选具有极端风险的个体，”他说。McCarthy博士没有参与这项研究。

McCarthy博士认为，“在GWAS方法出现后的最初几年，个别基因座的影响规模较小，而且已鉴定的变异引起的风险差异有限，导致这种预测的价值有限，”他补充说，“然而，随着样本量的增加，通过GWAS可以量化的个体疾病风险差异量增加，这种方法的力量正变得愈发清晰。”

然而，一些专家认为媒体报道有些过分渲染。斯克利普斯研究所的Ali Torkamani博士表示，上周发表的成果并不是多基因风险预测领域的一次重大飞跃。他认为这篇论文不是方法学上的进步，甚至不是意料之外的结果。McCarthy博士也同意这一点，他的研究小组在分析英国生物样本库的数据时就得到了2型糖尿病的类似结果。

麻省总医院糖尿病科的主任Jose Florez博士在接受采访时表示，这种研究的力量在于数量。“参与的人越多，发现的变异越多，你看到的分离就越多。”他本人没有参与这项研究。

不过，多基因风险评分的作用仍然存在争议，而且在不同疾病中的作用也各不相同。疾病风险可分解为三个因素：遗传易感性、环境暴露和生活方式。对于某些疾病而言，遗传因素并不是最重要的。

Florez博士解释说，在心脏病领域，多基因风险评分可能是一种比胆固醇测定更好的风险评估工具。如果在早期就能够获得多基因风险评分，那么一个人可以避免长时间暴露于高LDL胆固醇，这种损害要很久以后才会在血液中显现出来。

然而，糖尿病领域就体现不出多基因风险评分的好处。Florez博士表示，预测一个人的糖尿病风险只需两步：称体重和测血糖。实际上，医生都能够做得很好。遗传因素反而会让情况变得更复杂。例如，评分低的胖子比评分高的瘦子更需要预防糖尿病。

据Torkamani博士介绍，多基因风险评分也有多个版本。最近Kathiresan博士报道的是“全基因组多基因评分”。这种评分“使用大量的变异，并做出某些假设，这使得作者能够对分布图尾部的个体进行更好的分层。不过，这些结果不大可能推广到其他人群。”

斯克利普斯研究所目前已经开发出一个真正的多基因风险评估，供参与其研究的患者使用，这种评分包含了已知与疾病相关的所有风险的总和。这个名为MyGeneRank的app目前有948名用户，提供57种遗传风险标志物。

尽管多基因风险评分的概念让人兴奋，但目前仍然处在起步阶段，还有不少障碍需要克服。Torkamani博士认为障碍之一是对医生和公众进行多基因风险的教育，特别是对各种动态风险指标的理解。（生物通 薄荷）