《Science》2021年七大生命科学突破

《Science》杂志提名人工智能驱动的两款蛋白质预测软件为2021年的年度突破。

　　

 

与本周《Nature》杂志的评选不同，《Science》杂志的评选角逐是由《Science》读者投票选出来的年度荣誉。在上周的Twitter投票中，三位入围者势均力敌。

当之无愧的冠军

美国生物化学家克里斯蒂安·安芬森（Christian Anfinsen）在1972年的诺贝尔奖获奖演讲中提出了一个愿景：有一天，人们可以仅从蛋白质的氨基酸构建块序列预测任何蛋白质的3D结构。近50年后，研究人员已经表明，人工智能（AI）驱动的软件可以通过成千上万的人精确地获得蛋白质结构，这是实现安芬森梦想的一个进步，也是Science今年的冠军突破。

《Science》主编Holden Thorp在相关社论中写道：“这是两个方面的突破。首先，它解决了一个已经在待办事项清单上50年的科学问题。其次，它是一种改变游戏规则的技术，就像CRISPR或冷冻电镜一样，将大大加速科学发现，无论出于何种原因，这都将是今年的突破。”

蛋白质是生命的基石，它们的功能（几乎所有生物学过程的核心）都与其三维形状直接相关。曾经，确定蛋白质的结构是一个耗时且昂贵的过程，需要复杂的实验室分析。而且，虽然开发能够解决“蛋白质折叠问题”的计算机模型已经尝试持续了几十年，但准确的蛋白质预测一直困扰着研究人员，近 50 年来，科学家们一直在努力解决自然界中最令人困惑的挑战之一，预测一串氨基酸在成为一种有效蛋白质时会折叠成的复杂3D形状。

2021年，科学家们证明了人工智能 (AI) 驱动的软件可以实现这一长期目标并预测数以千计的准确蛋白质结构。为了纪念这一壮举，《Science》杂志将人工智能驱动的蛋白质预测提名为2021年的年度突破。

发表在《Nature》和《Science》杂志上的开创性论文分别提出了AlphaFold和RoseTTAfold。这两种方法都证明了它们拥有着仅根据所含的氨基酸就能快速准确地预测各种复杂蛋白质结构的能力。更重要的是，这两个小组的作者都向研究人员免费提供了他们的数据，大大扩展了获取蛋白质结构的可及性。现在，人工智能不仅能够预测蛋白质结构，还能够预测它们如何形成复合物和相互作用。

亚军是“古代土壤DNA”

来自化石的DNA改变了人类和动物进化的研究，揭示了未知的关系，追踪了早期迁徙，并揭示了远古物种间的交配。然而对人类来说，整个领域只依赖23个古老的基因组，其中18个来自尼安德特人。最近，科学家们解开了一个更大的古代DNA宝库：来自洞穴地面的土壤。今年，洞穴中的泥土首次分离出了位于人类细胞核内的DNA，研究人员利用这种“泥土DNA”来重建世界各地洞穴居民的身份。

这项新工作借鉴了对活物种环境DNA的研究。为了找出哪些生物栖息在湖泊、森林和其他地方，科学家们收集自由漂浮的DNA，这些DNA流到空气、水和土壤中。2003年，进化遗传学家表明，被丢弃的DNA可以持续数千年。2015年，研究人员利用它帮助重建整个古代生态系统，即使在没有化石的情况下。但其中大部分DNA来自线粒体。多亏了新技术，科学家们现在可以在古老的土壤中寻找核DNA，核DNA承载着生命的全部指令。

今年，科学家利用核DNA绘制了三个洞穴的人类和动物分布图。在西班牙的Estatuas洞穴中，核DNA揭示了8万至11.3万年前生活在那里的人类的基因特征和性别，并表明在10万年前结束的冰河期后，尼安德特人的一个世系取代了其他几个世系。在佐治亚州Satsurblia洞穴2.5万年前的土壤中，科学家发现了一个以前未知的尼安德特人家族的女性人类基因组，以及一头野牛和一只现已灭绝的狼的基因痕迹。通过比较墨西哥Chiquihuite 洞穴中12000年前的黑熊DNA和现代黑熊的DNA，科学家发现，在最后一个冰河时代之后，洞穴熊的后代向北迁徙到阿拉斯加。从古代土壤中提取和测序核DNA的技术仍在改进。正如他们所做的那样，研究人员希望回答更多关于古代物种兴衰的问题。

第三名是“COVID-19抗病毒口服药丸”

疫苗在对抗COVID-19疾病中起着重要作用，但一个新的玩家正在加入：抗病毒药物，如果在感染早期就可以预防症状和死亡。

秋季，制药商辉瑞和默克公司通过新闻稿吹捧了他们的积极临床试验结果。更多的抗病毒药物正在试验中，包括强迫症治疗药物氟伏沙明在内的现有仿制药也可能被证明是有用的。根据提交给监管机构的最终数据，默克公司的抗病毒药物molnupiravir可将高危、未接种疫苗的个体住院或死亡的风险降低30%。（这一数字低于中期分析得出的50%。），辉瑞公司的抗病毒药物PF-07321332，如果在症状出现后3天内开始使用，可减少89%的住院治疗。英国在11月批准了molnupiravir，美国食品和药物管理局的一个咨询机构勉强批准了它；监管机构也在考虑辉瑞的治疗方案。

科学家们强调，抗病毒药物不能取代疫苗接种。但它们仍然至关重要，如果新的Omicron变体导致突破性感染激增，它们可能变得更加重要。辉瑞公司正在一组人中进行另一项PF-07321332试验，其中包括接种疫苗的人，默克公司和辉瑞公司都在测试这些药物是否能预防最近接触过阳性感染者的人。

尽管如此，问题还是很多。抗病毒药物会减少感染者的传播吗？低收入国家能否获得所需的供应？（两家公司都承诺在这些地方以大幅折扣出售这些药物。）是否会有临床试验中未发现的副作用？尽管存在不确定性，但科学家和医生们对这一结果感到振奋，并很高兴有多种疗法，这可能有助于防止病毒对任何一种都产生耐药性。

其他上榜课题

4.迷幻剂治疗应激障碍

迷幻药的精神改变能力使人们对其能够缓解精神疾病产生了希望，但很少有大型、严格的试验表明它们是有效的。今年这一领域取得了巨大的胜利：一项多中心、随机、对照试验发现，3,4-亚甲基二氧甲基安非他明（MDMA），俗称摇头丸，能显著降低创伤后应激障碍（PTSD）患者的症状。

这项研究发表在五月份的《Nature Medicine》杂志上，测试了谈话疗法和MDMA的强化组合，它可以创造一种幸福感和同理心，帮助人们处理创伤经历。该试验的76名参与者接受了三次为期8小时的药物或安慰剂指导治疗，并在治疗前后与治疗师进行了一系列较短的“准备”和“整合”治疗。两个月后，67%的MDMA患者不再符合PTSD诊断标准，而安慰剂组为32%。

但因为MDMA的心理效应对参与者来说是显而易见的，可能会影响患者的期望，甚至影响他们改善的几率。（研究结束后对参与者的随访表明，多达90%的人正确地猜到了他们属于哪一组。）

尽管如此，随着学术实验室和公司探索MDMA和其他迷幻药治疗抑郁症、焦虑症和成瘾症的潜力，迷幻药研究正在蓬勃发展。11月，总部位于伦敦的精神卫生保健公司COMPASS Pathways宣布了一项233名参与者参与的随机试验的积极结果。该试验是一种所谓神奇蘑菇中的物质，用于治疗难治性抑郁症患者。该公司目前正计划进行更大规模的试验。如果正在进行的后续研究能够证实MDMA的初步结果，其发起人非营利多学科迷幻药研究协会计划最早在2023年寻求美国食品和药物管理局的批准。

5.人工抗体治疗传染病

被称为单克隆抗体的实验室制备抗体已经彻底改变了某些癌症和自身免疫性疾病的治疗，但它们在对抗传染病方面的成功有限。今年情况发生了变化，现在的证据表明，单克隆抗体（MAB）还能破坏SARS-CoV-2和其他威胁生命的病原体，包括呼吸道合胞病毒（RSV）、艾滋病毒和疟疾寄生虫。

为了制造单克隆抗体，科学家从实验室动物和人类中分离出最强大的抗体，并大量复制它们。作为药物，它们主要用于抑制免疫反应或标记肿瘤细胞进行破坏。在美国，唯一被批准用于传染病的单克隆抗体仅限于罕见疾病：埃博拉、吸入性炭疽、复发性艰难梭菌、高危婴儿的呼吸道合胞病毒，以及所有药物均无效的人的艾滋病毒。印度已经批准了一种抗狂犬病的单克隆抗体。

随着克隆、动物模型和X射线晶体学的进步，研究人员现在可以制造和筛选比以往更多的单克隆抗体，从而简化了他们的搜索。到今年年底，美国食品和药物管理局已批准其治疗COVID-19的紧急使用授权，并且在某些情况下，以防止感染。

抗流感、寨卡病毒和巨细胞病毒的单克隆药物也在研发中。人们对两个旨在防止所有婴儿感染呼吸道合胞病毒的候选者寄予厚望。在一项总体上失败的艾滋病预防研究中，候选者对某些毒株表现良好。

昂贵的成本和在诊所注射单克隆抗体的需要使许多人无法获得。但随着价格暴跌，注射剂取代输液，更有效的单克隆抗体上市，它们可能成为传染病武器库中的标准武器。

6.体内CRISPR基因编辑

今年6月26日，马萨诸塞州剑桥的Intellia Therapeutics公司和纽约塔里敦的Regeneron公司公布了临床试验结果。生物技术公司对6名患有罕见疾病的患者进行了治疗试验，该疾病称为转甲状腺素蛋白淀粉样变(ATTR)，可导致人体器官和组织中错误折叠的蛋白质异常堆积。所有的参与者都经历了畸形蛋白质水平的下降，中期结果显示，第28天，0.1 mg/kg剂量组血清TTR蛋白水平较基线平均降低了52%，而0.3 mg/kg剂量组血清TTR蛋白水平降低了87%。这是首个支持人体体内CRISPR基因组编辑的安全性和有效性临床试验数据。

7.体外早期胚胎发育

对早期胚胎发育的深入了解可以帮助科学家了解流产和出生缺陷，并完善体外受精（IVF）方案。但法律、实践和伦理限制限制了对人类胚胎的研究。今年，科学家们公布了潜在的替代品：更长饲养时间的小鼠胚胎，胚胎复制品由人类干细胞或重编程的成年细胞制成。

科学家们一直在努力使小鼠胚胎在母鼠体外生长3到4天以上。三月份，一个研究小组报告了一个将时间延长到11天的方法。他们发现，关键的一步是在一个类似微型摩天轮的装置上旋转装有胚胎的罐子。它不断地混合营养肉汤，以沐浴胚胎，并确保氧气水平和大气压力是一致的。胚胎经历了一个关键的细胞重组阶段，生长器官，并长出后腿。

其他科学家设计了一种被称为囊胚的关键胚胎阶段的替代品。

一个研究小组用人类胚胎干细胞和诱导多能干（iPS）细胞制作囊胚复制品，这些干细胞是由专门的成人细胞重新编程而成的。另一项研究发现，经历向iPS细胞转化的皮肤细胞会产生囊胚样结构。这些人造胚泡不是真正的胚胎，但其中一些可以提供一个有指导性的、争议较少的替代方案。

5月，制定干细胞研究指南的国际组织放宽了长期以来禁止在实验室培育人类胚胎超过14天的禁令，允许科学家探测在此之后发生的胚胎事件。

《Science》还提名了本年度两大热门话题。例如，Joel Perlmutter在一篇社论中讨论了美国食品和药物管理局（FDA）批准Aducanumab治疗阿尔茨海默病——一种昂贵的治疗方法，几乎没有任何临床疗效。Perlmutter辞职是为了抗议向FDA提供药物咨询的委员会。再比如，政界对全球气候的不作为，使1.5°C的目标不太可能成为全球气温上升的限制，诸如COVID-19疫苗和即将到来的气候变化灾难等问题，政客正利用社交媒体等灌输方式削弱科学权威。

原文检索：10.1126/science.abn5795