淋巴样肉芽肿病：肺部、神经系统和皮肤受累——介于感染与癌症之间

《Annals of Internal Medicine: Clinical Cases》：Lymphomatoid Granulomatosis: Pulmonary, Neurologic, and Cutaneous Involvement—Between Infection and Cancer

　　

摘要

淋巴瘤样肉芽肿病是一种与相对常见的病毒——Epstein–Barr病毒（EB病毒）相关的罕见疾病。该病毒可引发B细胞淋巴增生性疾病，其特征性组织病理表现为淋巴细胞侵犯血管壁。肺部是最常受影响的器官，但皮肤和中枢神经系统也可能受到影响。由于目前尚无关于最佳治疗方法的共识，因此治疗依然具有挑战性。本案例报告了一名患者，最初表现为皮肤和肺部病变，随后出现神经系统受损的情况，旨在强调这种多系统受累的特征，以促进及时进行活检并提高诊断效果。

背景

淋巴瘤样肉芽肿病（LG）是一种不常见的淋巴增生性疾病，其特征是EB病毒感染的B细胞异常增生，伴有多形性炎症浸润和血管破坏性生长模式（1）。该疾病最早由Liebow及其同事于1972年描述（2），目前被归类为EB病毒相关的B细胞淋巴瘤之一。LG的确切发病率尚不清楚，现有证据主要来自病例系列研究。男性发病率较高（2:1），通常发生在40至60岁之间（3）。

预后取决于组织学分级，生存率差异较大，范围从14个月到20年不等（1）。肺部是最常受影响的器官（约90%的病例），临床表现常包括非特异性症状（3）。胸部CT扫描常显示双侧肺结节，这些结节可能是活动性的或形成空洞，类似于恶性肿瘤、血管炎或肉芽肿性感染的表现（4）。确诊依赖于组织病理学检查，其特征是血管中心型病灶、坏死以及通过原位杂交检测到的EB病毒特异性RNA（3）。我们报告了一例多系统受累的LG患者病例。

病例报告

一名64岁的农民患者就诊时主诉上肢和背部出现6个月以来的非融合性、瘙痒性红斑丘疹（图1），中度活动后呼吸困难、夜间盗汗以及在4个月内体重下降10公斤。由于呼吸困难加重和发热，他寻求医疗帮助。入院时检查发现白细胞增多，尤其是中性粒细胞升高。胸部CT扫描显示肺基底部有周围性和支气管血管周围的实变，伴磨玻璃样阴影和肺泡间隔增厚，呈“疯狂铺路”样改变。此外，还发现多个分布于肺部的实性结节，部分结节周围可见磨玻璃样晕征，部分边缘呈棘状，主要位于左上叶，部分有空洞形成。同时观察到少量基底胸腔积液（图2）。

最初诊断为社区获得性肺炎。然而，患者的病情因多浆膜炎恶化，双侧胸腔积液和心包积液逐渐加重，最终发展为心脏压塞所致的阻塞性休克，需紧急进行心包穿刺和双侧胸腔穿刺。抽出液均为淋巴细胞渗出物，腺苷脱氨酶检测阳性，结核分枝杆菌检测阴性。患者症状有所改善，随后取了心包和肺楔形活检样本。康复期间患者再次出现呼吸困难及低血压，胸部CT复查显示胸腔积液和结节伴晕征复发。给予抗菌治疗和支持性护理，再次胸腔穿刺显示渗出物仍为淋巴细胞成分，腺苷脱氨酶阳性，细菌、真菌和分枝杆菌培养均为阴性，自身免疫标志物检测亦阴性（表1和表2）。

住院期间获得了之前的活检病理报告：心包活检显示淋巴细胞浸润，肺活检显示弥漫性急性肺泡损伤，伴有非典型淋巴细胞浸润和非坏死性肉芽肿灶。免疫组化检测显示主要是T细胞浸润，部分细胞表达CD20，同时可见组织细胞增生和血管中心性分布。霍奇金淋巴瘤相关标志物（CD30）检测阴性。原位杂交显示每个高倍视野中EB病毒阳性细胞少于5个，且未表达EB病毒潜伏膜蛋白，符合1级LG的病理特征。血清病毒载量检测证实患者同时存在EB病毒和巨细胞病毒感染（表2）。系统受累评估显示中枢神经系统（CNS）受损，表现为无菌性脑膜炎、软脑膜强化、脑脊液蛋白升高（表1），细胞块中可见非典型淋巴细胞。皮肤活检显示真皮层有非典型淋巴细胞浸润，分布于血管周围和附属结构周围。经过多学科讨论，患者接受每日5毫克/千克的更昔洛韦治疗14天，随后加用利妥昔单抗，取得了良好的临床疗效。

讨论

淋巴瘤样肉芽肿病是一种罕见的EB病毒相关淋巴增生性疾病，其特征是EB病毒感染的B细胞呈血管中心性和血管破坏性浸润，伴有T细胞、浆细胞和组织细胞的混合炎症反应（1，2）。虽然多个器官可能受累，但肺部是最常受影响的部位（超过90%的病例3）。在本病例中，通过组织病理学检测到的EB病毒特异性RNA和可检测的病毒载量证实了EB病毒在其发病机制中的作用（2，5）。此外，患者还伴有皮肤和中枢神经系统的受累，这与文献中报道的多系统受累模式一致。其他器官较少受累（6）。虽然临床表现可能缺乏特异性，但结合主要受累器官（肺部）的临床、影像学尤其是组织病理学检查结果有助于及时诊断。目前尚未发现肺功能检查中的特征性或提示性异常（7）。

同时伴有肺部和中枢神经系统受累的LG病例不到20例，进一步凸显了这种疾病表现的极端罕见性（8，9）。在哥伦比亚，曾报道过1例以中枢神经系统受损为主的LG病例（10）和1例通过活检确诊的单纯皮肤病变病例（11）。本案例是该国第三例此类报道，也是我们所知的首例同时伴有肺部、皮肤和中枢神经系统受累的病例。

由于其低发病率和多变的临床表现，LG的治疗仍具有挑战性。治疗方案需根据组织学分级和患者的免疫状态个体化制定。对于低级别病变，干扰素α的免疫调节治疗可取得持续疗效；对于高级别病变或中枢神经系统受累，推荐使用利妥昔单抗为基础的化疗免疫疗法，单独或联合CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）方案，报道的疗效较好（3，6）。鉴于EB病毒的致病作用，曾探索使用更昔洛韦或缬更昔洛韦等抗病毒治疗，效果不一但总体令人鼓舞（12）。本病例中，患者使用了CD20阳性的利妥昔单抗和抗病毒治疗，取得了临床改善。

5）。本案例体现了肺部、皮肤和神经系统的多系统受累特征，强调了在明确病因不明确时进行基于活检的组织病理学评估的重要性，这有助于早期和精确诊断。