中科院遗传所鲍时来课题组PNAS发表高尔基体研究成果

　　

生物通报道：多年来我们知道，高尔基体——分泌途径的主要细胞器，在神经退行性疾病中是碎裂的。然而，高尔基体碎裂的确有助于疾病中所看到的神经元死亡？还是仅仅是这个过程的一个结果？这还是悬而未决的问题。近期，来自中科院遗传与发育生物学研究所、曼彻斯特大学和中科院动物研究所的一个研究小组发现，敲除小鼠的高尔基体蛋白GM130，可引起高尔基体碎裂和浦肯野神经元中的分泌活动受损，从而导致细胞死亡和共济失调。相关研究结果发表在12月27日的《PNAS》杂志。延伸阅读：诺奖得主发表老年痴呆症研究新成果；上海交大刘军副教授Nature Medicine发布帕金森病新文章。

中科院遗传与发育生物学研究所的鲍时来研究员和曼彻斯特大学的Martin Lowe是本文共同通讯作者。鲍时来研究员早年毕业于安徽农学院，1993年获中国科学技术大学硕士学位，19999年获中国科学技术大学博士学位，1999年至2005年先后在美国普渡大学作访问学者和德克萨斯大学安德森癌症研究中心从事博士后研究，2003年至今在中科院遗传与发育生物学研究所工作，实验室研究方向是个体发育和细胞分化的表观遗传学。

作为内膜系统的一个重要组成部分，高尔基体存在于所有真核细胞中。高尔基体位于分泌途径的中心，并对于翻译后修饰、分泌的蛋白质和脂质的运输，起着至关重要的作用。除了这些核心功能之外，高尔基体也有助于细胞周期调控和细胞骨架动力学。高尔基体具有特有的结构，包括一个或多个囊泡，在脊椎动物细胞中横向连接形成高尔基丝带。脊椎动物的高尔基体通常与中心体是相邻的，这种定位依赖微管和微管马达蛋白动力蛋白之间的相互作用。在迁移细胞或在极化细胞中，如神经元，高尔基体分别被定位朝向前缘或尖端树突，从而允许分泌物到这些质膜结构域的极化传递。在发育的神经元中，高尔基体也可以作为noncentrosomally相关的前哨点存在，对于分泌物到新形成树突状质膜的局部传递、以及局部微管成核现象以支持树突形态发生，是非常重要的。

虽然高尔基体在分子水平上已经得到了很好地表征，但是其在发育和组织稳态中的作用，以及它的功能障碍如何会导致疾病，仍然还有待于进一步明确。例如，我们知道，在许多神经退行性疾病中高尔基体经历了碎裂，包括阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症（ALS），和脊髓小脑共济失调2型（SCA2）。然而，无论是高尔基体碎裂还是神经元中分泌体运输的损坏，都可能导致神经退行性疾病，或简单地反映了细胞死亡的后果，目前这都还是不清楚的。一些研究已经表明，在大脑发育过程中，通过高尔基体的极化膜运输，对于神经元的形态发生是非常重要的，但这个过程受损是否会导致神经元死亡，目前是未知的。

高尔基体卷曲螺旋蛋白质的家族成员，对于高尔基体组织维护至关重要，对于高尔基体膜运输的特异性和效率也是很重要的。一个研究最充分的高尔基体蛋白——GM130（也称为GOLGA2），有助于高尔基丝带形态，并可能运输囊泡以促进内质网（ER）向高尔基体的运输。它也参与高尔基体的定位和细胞骨架的调节，并可能促进神经元高尔基前哨的组织——至少在果蝇中。然而，GM130的生理重要性以及体内功能，在哺乳动物中尚未得以探讨。

在这项研究中，研究人员制备了GM130基因敲除（KO）小鼠，并调查了GM130缺失对神经系统内高尔基体结构和功能的影响。研究人员发现，GM130缺失可导致高尔基体的组织排列破坏，也致使高尔基体在小脑浦肯野细胞中的定位改变，这伴随着到尖端树突的极化传递受损。更重要的是，他们发现，这些细胞缺陷表现为浦肯野细胞活力的丧失和进行性小脑萎缩，从而导致共济失调。因此，这些研究结果表明，体内高尔基体的破坏和分泌物运输的损坏，可导致神经元的损失，从而可能导致神经发育和神经退行性疾病中观测到的表型。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Loss of the golgin GM130 causes Golgi disruption, Purkinje neuron loss, and ataxia in mice
Abstract：The Golgi apparatus lies at the heart of the secretory pathway where it is required for secretory trafficking and cargo modification. Disruption of Golgi architecture and function has been widely observed in neurodegenerative disease, but whether Golgi dysfunction is causal with regard to the neurodegenerative process, or is simply a manifestation of neuronal death, remains unclear. Here we report that targeted loss of the golgin GM130 leads to a profound neurological phenotype in mice. Global KO of mouse GM130 results in developmental delay, severe ataxia, and postnatal death. We further show that selective deletion of GM130 in neurons causes fragmentation and defective positioning of the Golgi apparatus, impaired secretory trafficking, and dendritic atrophy in Purkinje cells. These cellular defects manifest as reduced cerebellar size and Purkinje cell number, leading to ataxia. Purkinje cell loss and ataxia first appear during postnatal development but progressively worsen with age. Our data therefore indicate that targeted disruption of the mammalian Golgi apparatus and secretory traffic results in neuronal degeneration in vivo, supporting the view that Golgi dysfunction can play a causative role in neurodegeneration.