Nature医学：糖尿病胰岛素抵抗的原因

　　

生物通报道：目前有超过2900万的美国人患有糖尿病。大多数人都是2型糖尿病，对他们来说，胰岛素抵抗——身体不能有效地处理糖，是日常生活的一部分。因此，了解胰岛素抵抗的原因，是治疗这种慢性病的关键。最近，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员发现，高水平的某些氨基酸和2型糖尿病之间有一种新的联系，他们利用小鼠和人类的肌肉、血液样本，来评估导致胰岛素抵抗的机制。相关结果发表在最近的《Nature Medicine》杂志。

对于2型糖尿病患者来说，胰岛素抵抗的问题意味着，有大量的胰岛素，但是身体并不能有效地做出响应。虽然大多数人把这种抵抗与血糖水平联系在一起，但糖尿病也是一个过度肥胖问题，特别是骨骼肌内脂肪过多，可导致胰岛素抵抗。研究人员推测，如果肌肉中脂肪水平可以降低，那么从理论上讲，胰岛素抵抗是可以预防的。

本文资深作者、心血管医学副教授Zoltan Arany指出：“这项研究试图回答几个大的问题，脂肪如何进入骨骼肌？糖尿病患者体内某些氨基酸的水平升高与胰岛素抵抗有何关联？十多年来，我们已经意识到，糖尿病伴随有血液中支链氨基酸的水平升高，人类只能从饮食中获得这类氨基酸。然而，我们不明白，这如何会导致胰岛素抵抗和糖尿病。血糖水平升高与这些氨基酸有何关系？”

研究小组发现，这些氨基酸分解的一种副产品化合物，称为3-HIB，是从肌肉细胞分泌的，并激活血管壁中的细胞，将更多的脂肪运输到骨骼肌组织中。这会导致肌肉中的脂肪积累，转而导致小鼠的胰岛素抵抗。相反，抑制肌肉细胞中的3-HIB合成，可阻断肌肉对脂肪的吸收。

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Arany说：“在这项研究中，我们发现了一种新的机制，来解释3-HIB如何通过调节脂肪酸运入和运出肌肉，将支链氨基酸的分解与脂肪酸积累联系起来，从而表明氨基酸的流量升高如何可能导致糖尿病。”

虽然这项研究大部分是使用小鼠细胞进行的，但是该研究小组还发现，3-HIB——副产物的分子，在2型糖尿病患者体内是升高的。正因为如此，Arany和同事们说，还需要更多的研究来全面调查这一机制在2型糖尿病人群中的性质。

Arany说：“这一新途径的发现——身体分解这些驱动更多脂肪进入肌肉的氨基酸，为今后胰岛素抵抗的研究，开辟了新的途径，并介绍了一个从概念上讲全新的方式，来靶向治疗糖尿病”。

胰岛素抵抗是糖尿病研究基础科学的一个热点，科学家们也进行了大量的研究，想揭开胰岛素抵抗背后的原因，并相继取得了一系列研究进展，盘点如下。

揭示GHRT诱导胰岛素抗性的机制
对患有生长激素缺乏症（GHD）的病人采用生长激素（GH）替代疗法会在临床上给身体组成，运动能力，以及骨骼完整性带来益处。然而，生长激素替代疗法（GHRT）也与胰岛素抗性有关，但其机制尚不完全清楚，苏黎世大学一个的研究小组对此进行了解析。J Mol Med：揭示GHRT诱导胰岛素抗性的机制

表观基因组分析揭示胰岛素抗性新线索
过研究胰岛素的细胞结构和功能，美国贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）的研究人员带领的一个研究小组，揭开了胰岛素抗性（2型糖尿病的一个标志）发展中以前未知的步骤。相关研究结果发表在2015年1月份的《Nature Cell Biology》杂志。表观基因组分析揭示胰岛素抗性新线索

首次发现胰岛素抵抗与行为障碍直接关联
糖尿病患者比其他需要类似管理水平的慢性病患者，更容易出现焦虑和抑郁。这其中的原因尚不清楚，但是最近，哈佛大学医学院Joslin糖尿病中心的研究人员发现了一种可能的解释。相关研究结果发表在三月二日的《PNAS》杂志。首次发现胰岛素抵抗与行为障碍直接关联

糖尿病胰岛素抵抗的新机制
来自瑞典卡罗林斯卡学院的科学家发现了一种机制，可解释胰岛素生成细胞是如何同时产生胰岛素抗性和胰岛素敏感性的。这项研究结果发表在九月十七日的《Cell Reports》杂志上，并有可能为2型糖尿病带来新的治疗策略。Cell子刊：糖尿病胰岛素抵抗的新机制

肥胖、炎症和胰岛素抵抗之间的新联系
由美国桑德福伯翰医学研究所（Sanford-Burnham）的研究人员进行的一项新研究，发现了一种新的信号，可触发一连串事件，引起肥胖所致的胰岛素抵抗。这个信号可引起脂肪组织炎症，并导致代谢性疾病。相关研究结果于2014年7月17日发表在国际代谢研究领域顶尖杂志《细胞代谢》(Cell Metabolism)。肥胖、炎症和胰岛素抵抗之间的新联系

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
A branched-chain amino acid metabolite drives vascular fatty acid transport and causes insulin resistance
Abstract: Epidemiological and experimental data implicate branched-chain amino acids (BCAAs) in the development of insulin resistance, but the mechanisms that underlie this link remain unclear. Insulin resistance in skeletal muscle stems from the excess accumulation of lipid species, a process that requires blood-borne lipids to initially traverse the blood vessel wall. How this trans-endothelial transport occurs and how it is regulated are not well understood. Here we leveraged PPARGC1a (also known as PGC-1α; encoded by Ppargc1a), a transcriptional coactivator that regulates broad programs of fatty acid consumption, to identify 3-hydroxyisobutyrate (3-HIB), a catabolic intermediate of the BCAA valine, as a new paracrine regulator of trans-endothelial fatty acid transport. We found that 3-HIB is secreted from muscle cells, activates endothelial fatty acid transport, stimulates muscle fatty acid uptake in vivo and promotes lipid accumulation in muscle, leading to insulin resistance in mice. Conversely, inhibiting the synthesis of 3-HIB in muscle cells blocks the ability of PGC-1α to promote endothelial fatty acid uptake. 3-HIB levels are elevated in muscle from db/db mice with diabetes and from human subjects with diabetes, as compared to those without diabetes. These data unveil a mechanism in which the metabolite 3-HIB, by regulating the trans-endothelial flux of fatty acids, links the regulation of fatty acid flux to BCAA catabolism, providing a mechanistic explanation for how increased BCAA catabolic flux can cause diabetes.