张志国教授Science解析肿瘤表观基因组

　　

生物通报道  来自梅奥临床医学院、明尼苏达大学和中科院生物物理研究所等机构的研究人员证实，组蛋白H3.3K36M突变重编程了成软骨细胞瘤（chondroblastomas）的表观基因组。这一重要的研究发现发布在5月26日的《科学》（Science）杂志上。

领导这一研究的是著名分子生物学家、梅奥临床医学院的张志国（Zhiguo Zhang）教授。其早年毕业于国防科技大学应用化学专业，后于中国科学院大连化学物理研究所获得硕士学位，主要进行表观遗传方面的研究，近年在Science、Cell等权威期刊发表了大量重要的研究成果。

2007年，张志国教授发现Ty1转座基因的蛋白产物109（Rtt109）是一种特殊的组蛋白乙酰转移酶。相关文章刊登于Science杂志上（海外华人张治国《Science》文章：发现新组蛋白乙酰转移酶 ）。

2008年，张志国领导研究人员发现了DNA复制－核小体组装过程中组蛋白乙酰化的作用，为进一步研究组蛋白乙酰化，以及表观遗传学提出了新的观点。这一研究成果公布Cell杂志上（海外华人张志国《Cell》文章 ）。

2013年，张志国领导梅奥诊所的研究者指出，一种称为Cul4的分子有助于DNA包装组蛋白结合到DNA上——这是将大量的遗传密码压缩成能放入每个细胞的紧密线型结构中不可或缺的一步。当DNA没有被正确包装时，可能就会引起基因组的不稳定性，表现出许多癌症的特征。这项研究发表在Cell杂志上（Cell报道核小体组装中的关键分子Cul4 ）。

成软骨细胞瘤又名软骨母细胞瘤，是较少见的原发骨肿瘤，虽属良性肿瘤，但有一定的局部复发率，且转移并死亡的报道。成软骨细胞瘤常见于10-25岁的青年人，好发于四肢长骨的骨骺、骨突，最常受累部位为肱骨近端、股骨近端、股骨远端和胫骨近端。症状出现晚且轻，表现为疼痛、关节功能受限、肌肉萎缩。

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近期，有研究报道在成软骨细胞瘤中组蛋白H3变体H3.3的编码基因频繁突变。此外，在外源性表达H3.3K36M突变的哺乳动物细胞中内源性组蛋白H3的H3K36me2和H3K36me3整体下降。然而目前尚不清楚这一突变蛋白是如何影响内源性组蛋白H3K36甲基化的，及H3.3K36M突变促进这种肿瘤发生的机制

在这篇Science文章中，研究人员证实在成软骨细胞瘤和H3.3K36M遗传突变的软骨细胞中H3K36甲基化整体下降，其原因在于H3.3K36M突变蛋白抑制了至少两种H3K36甲基转移酶MMSET和SETD2。在H3.3K36M细胞中基因表达发生改变及具有H3K36me2和H3K36me3的基因富集于一些信号通路中。此外，H3.3K36M软骨细胞显示出癌细胞的几种标志，包括形成克隆的能力提高，抵抗凋亡和分化缺陷等。

这些研究证实，部分通过改变癌症相关基因表达，H3.3K36M蛋白重编程了H3K36甲基化景观，促成了肿瘤发生。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The histone H3.3K36M mutation reprograms the epigenome of chondroblastomas

Over 90% of chondroblastomas contain a heterozygous mutation replacing lysine 36 with methionine (K36M) in the histone H3 variant H3.3. Here, we show that H3K36 methylation is reduced globally in chondroblastomas and in chondrocytes harboring the same genetic mutation due to inhibition of at least two H3K36 methyltransferases, MMSET and SETD2, by the H3.3K36M mutant proteins. Genes with altered expression as well as H3K36 di- and tri-methylation in H3.3K36M cells are enriched in cancer pathways. In addition, H3.3K36M chondrocytes exhibit several hallmarks of cancer cells including increased ability to form colonies, resistance to apoptosis and defects in differentiation. Thus, H3.3K36M proteins reprogram H3K36 methylation landscape and contribute to tumorigenesis in part through altering the expression of cancer-associated genes.