知名华人教授发现新的p53靶基因

　　

生物通报道：越来越多的证据凸显了microRNAs在介导p53肿瘤抑制功能中的重要作用。近期，来自美国杜兰大学医学院和中山大学第一附属医院的研究人员，在国际学术期刊《eLife》发表题为“Inactivation of oncogenic cAMP-specific phosphodiesterase 4D by miR-139-5p in response to p53 activation”的学术研究成果，这项研究将miR-139-5p描述为另一个新的p53 microRNA靶标。本文通讯作者是杜兰大学医学院华人教授卢华（Hua Lu）和中山大学附属第一医院肠胃外科的李文（音译，Wen Li）。

microRNAs (miRNAs)是一类细胞短非编码RNA，负责在转录后水平上调节着其靶基因的表达。miRNAs的异常调控与人类癌症发展和分期有关。在过去的十年中，越来越多的科学家注意到miRNAs在p53信号网络中的作用，许多miRNAs被确认为p53的靶基因。

这些miRNAs参与多种生物过程，包括细胞周期阻滞、细胞凋亡、糖酵解等等。此外，它们经常将p53与其他信号通路联系起来。虽然miRNAs一直被视为p53肿瘤抑制功能的重要调控因子，但是很多细节仍有待于探索，以更好地了解通过这些RNAs的p53信号调控以及与其他通路的串扰。

吉凯基因miRNA/lncRNA研究领域最新产品资料，详情请咨询>>

在这项研究中，研究人员将miR-139-5-p确定为另一个新的p53 microRNA靶标。p53可诱导miR-139-5p的转录，进而抑制磷酸二酯酶4D(PDE4D)的蛋白质含量，这个致癌蛋白参与多个肿瘤促进过程。敲除p53可逆转这些影响。同时，miR-139-5p的过度表达可使 PDE4D水平降低，并增加细胞cAMP的水平，从而导致BIM介导的细胞生长停滞。

此外，该研究小组对人类结直肠肿瘤标本的分析显示，miR-139-5p和PDE4D的表达之间呈现显著的负相关关系。最后，miR-139-5p的过度表达可抑制异种移植肿瘤的生长，伴随着PDE4D的减少和BIM的增加。这些结果表明，p53可通过诱导miR-139-5p的表达，而抑制致癌的PDE4D。

关于明星致癌基因P53，已经有很多报道。今年1月份，美国UT西南医学中心的研究人员发现，在癌症中最常突变的基因p53，能够通过抑制某些可导致基因组不稳定性的可动因子，而阻止肿瘤的形成。这项研究的结果，最近发表在《Genes & Development》，或许有一天会为癌症的诊断和治疗带来新的途径。相关阅读：明星抑癌基因p53如何抑癌？。

2016年5月，美国斯克里普斯研究所(TSRI)的科学家们“当场捕获”了一个致癌突变。这项新的研究发现，存在于在几种人类癌症（包括白血病、神经胶质瘤和黑色素瘤）中的一个基因突变，能够促进侵略性肿瘤的生长。相关阅读：抑癌基因p53助纣为虐来致癌。

2016年6月，来自比利时鲁汶大学的遗传学家表明，肿瘤蛋白TP53知道应该结合到我们DNA上的哪个确切位置，来防止癌症。一旦与这个特定的DNA序列结合，这个蛋白质就可以激活正确的基因来修复受损的细胞。相关研究结果发表在国际著名期刊《Genome Research》。相关阅读：抑癌蛋白p53如何与基因组结合？。

（生物通：王英）

注：卢华教授于1983年江西医学院医疗系获得学士学位，1986年在中国医学科学院药物研究所获得硕士学位，1993年获得美国罗格斯大学生物化学博士学位，随后在普林斯顿大学从事博士后研究。1997-2007年在俄勒冈医科大学先后担任助理教授和具有终身职位的副教授。2007年任美国印第安那大学医学院生物化学及分子生物学系和Simon肿瘤中心的终身教授，现任美国杜兰大学医学院生化和分子生物学系终身教授和系主任, 杜兰大学医学院肿瘤中心转化肿瘤学Reynolds and Ryan Families Chair教授及大学医学院执行委员会委员。同时兼任JBC等多家权威学术刊物的审稿人和编委，NIH研究基金评委成员，美国DBA贫血基金委的科学顾问成员。

长期致力于抑癌基因 p53和癌基因c-Myc的蛋白化学和肿瘤发生机制的研究，通过分析调控环路的调节蛋白的分子机制寻找有助于研发抗癌药物的分子靶标，在p53相关研究方面有着世界公认的杰出成就。先后获得美国国家卫生院肿瘤研究所（NIH-NCI）及美国肿瘤协会(ACS)的科研资助总计超过千万美元，已在Nature, Science, Cell, Molecular Cell, Cancer Cell,EMBO J,PNAS, EMBO Molecular Medicine,EMBO Reports,MCB,JBC,Cancer Research, Oncogene,Cell Death & Differentiation等国际一流杂志上发表论文，其引用达七千余次。

生物通推荐原文摘要：
Inactivation of oncogenic cAMP-specific phosphodiesterase 4D by miR-139-5p in response to p53 activation
Abstract: Increasing evidence highlights the important roles of microRNAs in mediating p53's tumor suppression functions. Here, we report miR-139-5p as another new p53 microRNA target. p53 induced the transcription of miR-139-5p, which in turn suppressed the protein levels of phosphodiesterase 4D (PDE4D), an oncogenic protein involved in multiple tumor promoting processes. Knockdown of p53 reversed these effects. Also, overexpression of miR-139-5p decreased PDE4D levels and increased cellular cAMP levels, leading to BIM-mediated cell growth arrest. Furthermore, our analysis of human colorectal tumor specimens revealed significant inverse correlation between the expression of miR-139-5p and that of PDE4D. Finally, overexpression of miR-139-5p suppressed the growth of xenograft tumors, accompanied by decrease in PDE4D and increase in BIM. These results demonstrate that p53 inactivates oncogenic PDE4D by inducing the expression of miR-139-5p.