中科院、复旦Nature子刊解析RNA甲基化

在真核生物的mRNA和长非编码RNA上，m6A（N6-methyladenosine）是最普遍的一种RNA修饰。YTHDF是m6A的读取蛋白，但人们还不了解YTHDF是如何起作用的。中科院和复旦大学的研究团队八月二十五日在Nature Communications杂志上发表文章，揭示了YTHDF蛋白的作用机制。

　　

生物通报道：在分子生物学的中心法则中，遗传信息从DNA、RNA流向蛋白。基因组DNA和组蛋白上都存在可逆的表观遗传学修饰，这些修饰可以调控基因的表达，并由此决定细胞的状态，影响细胞的分化和发育。近年来人们发现，mRNA和其他RNA上也存在类似的调控机制。

N6-methyladenosine（m6A）是真核生物mRNA和长非编码RNA上最普遍的一种RNA修饰，介导了超过80%的RNA碱基甲基化。这种甲基化修饰非常普遍，出现频率大约是3-5个残基/mRNA。m6A甲基化是一个可逆的过程，具有重要的生物学功能。人们已经陆续鉴定了m6A所需的“读”、“写”和“擦除”蛋白，但对其生物学功能还知之甚少。

YTHDF是m6A的读取蛋白，YTHDF的结合会改变m6A RNA的翻译效率和稳定性。然而，人们还不了解YTHDF蛋白是如何造成m6A RNA降解的。中科院和复旦大学的研究团队八月二十五日在Nature Communications杂志上发表文章，揭示了YTHDF蛋白的作用机制。文章通讯作者是中科院上海生科院生化与细胞所的吴立刚（Ligang Wu）研究员和复旦大学生命科学学院的麻锦彪（Jinbiao Ma）教授。

研究显示，YTHDF加快m6A RNA脱腺苷酸化的作用，是通过CCR4-NOT蛋白复合体实现的。YTHDF2的N端区域能与CNOT1亚基的SH结构域直接互作，由此招募CCR4–NOT蛋白复合体。研究人员指出，这种招募是m6A RNA脱腺苷酸化所必需的。

目前的m6A分析方法主要是把methyl-RNA免疫沉淀和测序结合起来，称为MeRIP-Seq或者m6A-Seq。这种方法只能将m6A残基定位在100–200 nt的转录本区域中，无法在全转录组水平上鉴定m6A的精确位置。去年六月美国康奈尔大学的研究团队在Nature Methods杂志上发表了一种名为miCLIP的新技术。这种技术可以很方便的获得单核苷酸分辨率m6A图谱。（更多信息请参见：Nature Methods：RNA甲基化的高分辨率分析）

去年年底，西北农林科技大学、中科院上海植物逆境生物学研究中心和美国普渡大学的研究团队，通过全转录组高通量深度m6A测序，揭示了拟南芥不同器官之间差异性的m6A甲基化模式。这项研究显示，拟南芥中超过三分之二的转录本存在m6A修饰，这些m6A主要分布在终止密码子附近。高度甲基化的转录本主要涉及转运蛋白、应激反应、氧化还原反应、调控因子以及一些非编码RNA。（更多信息请参见：中国学者发表RNA甲基化重要成果）

近年来科学家们逐渐发现m6A修饰与人类疾病关系密切，但对m6A起到的具体作用还知之甚少。约翰霍普金斯大学和中山大学的研究人员发现，低氧条件通过m6A去甲基化诱导乳腺癌干细胞表型。这项研究发表在三月二十一日的美国国家科学院院刊PNAS杂志上，通讯作者是约翰霍普金斯大学医学院的著名学者Gregg Semenza教授。中山大学第一附属医院的Chuanzhao Zhang是这篇文章的第一作者。（更多信息请参见：中大学子与学术牛人解析RNA修饰与癌症干细胞）

作者简介：吴立刚 研究员，研究组长，博士生导师。1996年毕业于上海交通大学生物科学与技术系，获学士学位。2001年毕业于中国科学院上海植物生理研究所遗传学专业，获博士学位。2001年至2008年在美国纽约大学（NYU）医学院从事博士后研究。2008年10月起任中科院上海生科院生化与细胞所研究员，“****”入选者。研究方向：非编码RNA分子机器的功能、机制及其应用

麻锦彪 男，1973年出生，博士，教授。1997年获复旦大学大学化学学士学位，2002年获中国科学院上海有机化学研究所有机化学博士学位。2002-2007年在美国纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心从事博士后研究，2007年在美国阿拉巴马大学伯明翰分校任生物化学和分子遗传学系助教授，进行蛋白质和核酸的结构生物学研究工作。主要研究方向：以蛋白质晶体X射线衍射为主要手段，结合多种生物化学和生物物理等方法，研究RNA沉默和表观遗传学领域中蛋白质与核酸、蛋白质与蛋白质之间相互作用的三维结构基础及其分子机制。获奖情况：2008年获美国V学者奖 (The V Scholar Award), 2009年获美国NCI-UAB Junior Faculty Development Grants (JFDG)，2010年获上海市东方学者（特聘教授），2011年“曙光计划”获得者，中组部首批国家“青年****”入选者，2012年上海市“浦江计划”获得者。

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文：YTHDF2 destabilizes m6A-containing RNA through direct recruitment of the CCR4–NOT deadenylase complex