《Nature Neuroscience》：另辟蹊径，寻找SMA潜在治疗方案

根据哥伦比亚大学医学中心（CUMC）的研究人员报道，SMA的部分病因可能归咎于感觉神经元和运动神经元的突触连接异常。在小鼠身上的实验结果表明，仅增加突触活性便可减轻SMA症状。相关研究结果报道于5月15日的Nature子刊《Nature Neuroscience》。

　　

生物通报道：脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是一种神经机能减退疾病，属常染色体隐性遗传病，临床并不少见。至今，仍无特异的有效治疗药物，主要治疗措施仅为预防或治疗严重肌无力产生的各种并发症。

运动神经元生存（Survival Motor Neuron 1，SMN1）基因突变引发的SMA，表现为所有细胞（包括脊髓运动神经元）的SMN蛋白减少，而SMN蛋白具有刺激身体肌肉收缩的功能。SMN蛋白表达水平过低就会造成运动神经元的功能障碍或直接死亡，这一发病机理最早开始于婴儿时期，偶尔始于成年时期。“学术界一直认为，如果我们能解决这些病变的神经元，就能解决相关疾病，”CUMC运动神经元中心以及哥伦比亚转化神经科学研究所的研究员George Z. Mentis博士说。“但是，在SMA疾病小鼠模型中，我们发现拯救这些神经元对疾病的改善并没有多大帮助，这表明其他细胞和其它神经元一定也参与了疾病调控。”

早在2011年，Mentis博士曾发表过一篇《Neuron》文章，他指出了SMA早期发病的第一个证据：在运动神经元死亡之前，感觉神经元和脊髓运动神经元之间的突触异常可能是造成SMA的直接因素。

Mentis课题组不禁发出疑问：神经元之间原本保持通畅的通信是如何被破坏的？

如图右图所示，受SMA影响的脊髓运动神经元（蓝色）的Kv2.1钾离子通道（黄色）表达明显下降；如图右上角的电子棘波显示，Kv2.1通路调节功能下调可导致肌肉收缩信号越发迟缓。

使用红藻氨酸（kainate，一种能刺激谷氨酸受体模拟突触功能的复合物）治疗SMA小鼠，Kv2.1通道活性恢复至接近正常水平，运动功能也得到了改善。这证明了感觉神经突触的机能障碍是导致SMA患者瘫痪和死亡的关键因素。“只需提高突触活性便可缓解SMA症状。可惜，红藻氨酸虽然适用于老鼠，但却容易引起人类癫痫，我们目前正在寻找其他可替代的安全手段来恢复突触活性。”Mentis博士说。

最近，美国FDA刚批准了首个可用于治疗SMA的药物，nusinersen。将其注射入SMN患者脊髓间隙，能恢复运动神经元水平。FDA授予“CK-2127107”为SMA治疗的孤儿药

“我们的最新研究表明，除了直接作用于运动神经元，可能还有其他方法可以治愈SMA，新药的发现则主要取决于我们如何看待这种疾病。”

找到关键开关，然后筛选调控药物，听起来很容易的研究思路，实际操作起来却障碍重重。特效药物的发现并非一蹴而就，像SMA一样有很多不治之症仍有待破解。不放过任何小的突破，所谓的“不治之症”经过日积月累的试验最后终能攻破。 《eLife》证实：槲皮素可用于ALS治疗

原文标题：Reduced sensory synaptic excitation impairs motor neuron function via Kv2.1 in spinal muscular atrophy