Nature子刊：癌细胞为何产生耐药性？

　　

生物通报道：最近，来自澳大利亚Walter and Eliza Hall研究所、墨尔本大学和清华大学等处的研究人员，发现了一类新的抗癌药是如何杀死癌细胞的，这一发现有助于解释“肿瘤细胞是如何对化疗产生耐药性的”。

研究人员研究了一类称为BET抑制剂的抗癌药物，这类抗癌药被认为是很有前途的新药，可用于治疗白血病和淋巴瘤等血液癌症。BET抑制剂可通过阻断BET蛋白而减缓肿瘤的生长，有一个蛋白质家族控制着这个基因是否开启或关闭。

虽然我们已经知道，BET抑制剂可有效地阻止肿瘤生长，但是，这种药物是完全杀死癌细胞或还是只暂它他们的增长，尚不明确。

澳大利亚Walter and Eliza Hall研究所和墨尔本大学的Zhen Xu博士、David Huang教授、Stefan Glaser博士和同事们回答了这个问题，并在这个过程中发现了癌细胞对BET抑制剂产生耐药性的可能方式。他们的这一研究结果发表在5月8日的Nature子刊《Leukaemia》。

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当用药物治疗肿瘤时，一些耐药肿瘤细胞可能生存下来并继续增长，从而导致疾病复发。该实验是由博士后研究员Xu博士完成的，揭示了BET抑制剂主要通过细胞凋亡或程序性细胞死亡的过程而杀死癌细胞。Xu博士表明，BET抑制剂要想成功杀死淋巴瘤和骨髓白血病细胞，一个称为BIM的蛋白质（该蛋白可导致细胞凋亡）的存在，是至关重要的。

他说：“我们发现，当细胞凋亡被破坏时——例如由于BIM的缺失，BET抑制剂就不再有效。这表明，癌细胞——获得了驱动细胞凋亡的基因突变，会失去对BET抑制剂的敏感性，并因此能够在治疗中幸存下来，从而导致疾病复发。”

Glaser博士表示，了解BET抑制剂如何起作用，可以帮助研究人员开发出改进的策略，使用这些药物来治疗癌症。他说：“理解药物如何发挥作用，可使我们有机会研究新的治疗方法，例如通过使用联合疗法，或改变治疗的剂量和时间，来防止出现耐药性。”

肿瘤耐药性一直是研究的热点。2013年7月发表于《美国科学院院刊》（PNAS）杂志上的一篇新研究论文中，来自冷泉港实验室的一个研究小组，揭示了胰腺肿瘤内的一些生存信号，证实癌细胞周围环境中的一些分子，诸如结缔组织生长因子（Connective Tissue Growth Factor ,CTGF）提供了一些“支持生存”的信号，从而揭示了癌细胞耐药之谜。相关阅读：PNAS揭示癌细胞耐药之谜。

2014年5月，来自复旦大学上海医学院的研究人员在新研究中证实，基因TEKT4所发生的遗传变化与对乳腺癌化疗药物紫杉醇（paclitaxel）抵抗有关。这一研究发现揭示了一些类型的乳腺癌患者对紫杉醇产生耐药的一种可能的机制。相关论文发表在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。相关阅读：复旦大学Nature子刊解析癌症耐药机制。

同期，来自蒙特利尔大学免疫学和癌症研究所(IRIC)的Kathy Borden及合作者们，发现了一种促使对一些急性髓性白血病（AML）抗癌药物形成耐药，由此最终导致癌症复发的机制。耐药形成是临床肿瘤学中存在的一个主要问题，也是许多患者癌症复发的原因。相关阅读：Nature发布癌症耐药机制重大发现。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
BET inhibition represses miR17-92 to drive BIM-initiated apoptosis of normal and transformed hematopoietic cells
Abstract：The BET (bromodomain and extraterminal domain) bromodomain-containing proteins, such as BRD4, are highly promising targets for treating lymphoid and myeloid malignancies. They act to modulate the expression of multiple genes that control diverse cellular processes including proliferation, survival and differentiation that are consequentially disrupted by small-molecule BET bromodomain inhibitors such as JQ1. By assessing the impact of these inhibitors on normal mouse hematopoietic cells or their transformed counterparts, we establish definitively that their cytotoxic action in vitro and in vivo relies predominantly on the activation of BAX/BAK-dependent mitochondrial (intrinsic) apoptosis. In large part, this is triggered by marked upregulation of the BH3-only protein BIM when the BET inhibitors suppress miR-17-92, a key post-transcriptional repressor of BIM expression. Thus, our study strongly suggests that mutations that permit the evasion of apoptosis (for example, BCL2 overexpression, BIM inactivation) are likely to blunt the activity of the BET bromodomain inhibitors and should be anticipated when therapy resistance develops. Strikingly, we also found that certain normal hematopoietic cells, especially those of lymphoid origin, are as prone to apoptosis induced by the BET inhibitors as their transformed counterparts, indicating that their susceptibility to BET inhibitors did not arise from oncogenic transformation.