第三军医大学Science医学：回应同行癌症研究质疑

第三军医大学、亚利桑那大学的研究人员在今年4月的《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上发表了一项研究成果，显示抗氧化剂有潜力推动癌症扩散，这里的抗氧化剂存在于某一特定类型的降血糖药物中。来自美国基因泰克公司（Genentech）Matthew L. Albert等对这项研究的结果提出了一些质疑。

　　

生物通报道  第三军医大学、亚利桑那大学的研究人员在今年4月的《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上发表了一项研究成果，显示抗氧化剂有潜力推动癌症扩散，这里的抗氧化剂存在于某一特定类型的降血糖药物中（第三军医大Science医学：降糖药会推动癌症扩散？）。

来自美国基因泰克公司（Genentech）Matthew L. Albert等对这项研究的结果提出了一些质疑。在7月27日的Science Translational Medicine杂志上，第三军医大学的郑宏庭（Hongting Zheng）教授（华裔研究组发现糖尿病新干预靶点 ）和余时沧（Shicang Yu）教授，及亚利桑那大学的Donna D. Zhang撰文回应了Albert等人的质疑。

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在这篇回应文章中，作者们写道他们在许多不同的人类癌细胞系和移植了人类肿瘤细胞的转移小鼠模型中研究了一些抗氧化剂降糖药的效应。其中的一些结果也与他们在一些肿瘤样本中的观察结果相一致。在编辑的概述与论文的摘要中，指出了除了他们的这项研究，近期还有一些研究也确定了在具有健全和缺陷免疫系统的小鼠中，抗氧化剂有加速肿瘤转移的潜在风险（Nature：抗氧化剂不防癌，反促癌）。编辑的概述也强调了，“仍有待确定在小鼠模型中观察到的转移现象能否人类患者中证明属实”，他们的研究也赞成需要在癌症患者，诸如罹患癌症的糖尿病患者亚群中开展更全面的临床前和临床研究以确保抗氧化剂的安全性。

“我们觉得有必要表达谨慎是因为研究结果的潜在相关性，它们应该适用于人类患者。考虑到糖尿病有许多的治疗方案，临床医生应该在向罹患癌症的糖尿病患者开出抗氧化剂降糖药的处方前进行风险评估，考虑一些可获得的实验数据。”

Albert等提出的第一个问题是“研究观察到的生物效应是轻微的，大多数的细胞系显示药物诱导的迁移改变< 1个细胞/像场（图1A）。作者们表示如图所示，他们显示的是“每个视场的相对迁移细胞”而非绝对（或总）细胞数，表明了相比于未处理细胞，处理后迁移的细胞比值。因此，在“1个细胞/像场”中归纳迁移，这种解读是错误的。

就Albert等提出对“非肿瘤细胞响应药物治疗而迁移”的担忧，作者们指出他们的一个审稿人做出了类似的评论。因此，他们评估了DPP-4i对一些非肿瘤细胞，包括人肾近曲小管细胞（HK-2）和人类包皮成纤维细胞(HFFs)的影响。沙格列汀（Saxagliptin）和西他列汀（sitagliptin）抑制了这些非癌性细胞系的迁移。在未来仍有待确定在非癌性细胞系HK2和HFF中沙格列汀和西他列汀抑制细胞迁移的特异机制。

另一个问题是研究采用的动物模型是否是正确的选择。作者们指出当前有几种动物模型常用来研究肿瘤转移。它们都具有固有的优点和缺陷；因此选择动物模型很大程度上取决于研究对象。利用具有免疫能力的小鼠作为宿主的同系肿瘤模型，可帮助评估免疫系统对小鼠肿瘤的影响，但不能充分描绘人类肿瘤的生物复杂性。因此，免疫缺陷小鼠成为了强大的工具，使得能够移植大多数的人类癌细胞系或患者来源的癌细胞，在不引起排斥的同时维持了患者原发肿瘤的特征。

此外，作者们还指出他们的研究结果与基因泰克公司以往的研究并不矛盾，后者证实抑制DPP-4通过调控CXCL10介导的淋巴细胞迁移提高了抗黑色素瘤免疫。有可能DPP-4i影响了肿瘤细胞和免疫系统，在患者中的结局（对抗肿瘤或促进肿瘤扩散）将取决于许多复杂的因素。例如，Pech等近期报告的一项研究发现“DPP-4i沙格列汀加剧了转移性类癌患者的状况，建议采用替代方法来治疗罹患类癌或其他神经内分泌瘤的患者。”因此，作者在新文章中指出“未来将需要开展一些研究充分确定DPP-4i对肿瘤细胞产生的影响，以全面评估给予癌症患者DPP-4i。”

与作者们的结果相一致，还有一些研究显示表达DPP-4可抑制前列腺癌和大肠癌的迁移和侵袭。DPP-4降解了CXCL12，后者通过多种机制加速了肿瘤转移。这些研究得出的DPP-4表达抑制转移的结论与作者抑制DPP-4加速转移的结论相一致。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

Response to comment on “NRF2 activation by antioxidant antidiabetic agents accelerates tumor metastasis”.Science Translational Medicine  27 Jul 2016: Vol. 8, Issue 349, pp. 349lr1 DOI: 10.1126/scitranslmed.aag1805

作者简介：

郑宏庭

男，副主任医师，副教授，科室主任，博士，美国亚利桑那大学博士后。1974年10月23日生，98年毕业于华西医科大学医疗系，分配到第三军医大学新桥医院内分泌科工作。重庆医科大学内分泌专业硕-博研究生毕业。现于第三军医大学附二院内分泌科从事临床、科研工作。

专业特长：糖尿病自体骨髓干细胞移植治疗，糖尿病及并发症诊治，自身免疫性甲状腺疾病的诊治。

学术成就：2010-2011年在美国亚利桑那大学从事博士后研究工作，现任第三军医大学第二附属医院内分泌科主任。军队优秀专业技术人才岗位津贴获得者，教育部“新世纪优秀人才支持计划”候选人，International Journal of Biomedical Science（IJBS）审稿人。中华医学会内分泌专委会青年委员，中华医学会重庆分会内分泌专委会委员，国家自然科学基金委生命科学部/医学科学部同行评议专家。主持国家自然科学基金、国家自然科学基金海外合作项目、教育部留学归国基金、重庆市自然科学基金重点项目等各类课题10项。获2006年度重庆市科技进步一等奖（7）、2007年度全军医疗成果三等奖。主研方向：氧化应激在糖尿病微血管病变中的作用及干预，在《Diabetes》、《Diabetologia》、《JCEM》等本领域国际主流期刊发表论文多篇。