北大尚永丰院士Nature Genetics发布表观遗传新成果

　　

生物通报道  北京大学医学部的研究人员在新研究中揭示出了，转录因子FOXA1在表观遗传重编程中的作用机制。研究结果发布在8月8日的《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志上。

北京大学医学部的尚永丰（Yongfeng Shang）院士是这篇论文的通讯作者。尚永丰院士主要研究方向是基因转录调控的表观遗传机制及性激素相关妇科肿瘤分子机理的研究。曾在世界上首次建立哺乳动物细胞染色质免疫沉淀技术（ChIP），为研究DNA与蛋白质的相互作用做出了重要贡献。2009年当选中国科学院生命科学和医学学部院士。其在Cell、Nature、Science、Molecular Cell、Nature Reviews Cancer等国际主流杂志发表了大量引人瞩目的研究成果。

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2016年7月，尚永丰院士领导北京大学医学部、天津医科大学的研究人员证实，SIRT7是一种组蛋白去琥珀酰化酶（desuccinylase），其在功能上与染色质压缩和基因组稳定有关联。这一研究发现发布在Nature Communications杂志上（北大尚永丰院士Nature子刊发布表观遗传新成果 ）。

叉头框家族蛋白（Forkhead box proteins）是一类在进化上保守，拥有一个长度为110个氨基酸的保守DNA结合结构域的蛋白，因为它的结构与翼状螺旋域或叉头框类似，所以把这种转录因子称作为翼螺旋蛋白或叉头框。

FOXA1属于Fox转录因子家族中的一员，又名HNF-3α。研究报道，转录因子FOXA1在人体许多组织如肺、乳腺、肝、食管、膀胱、胰腺和前列腺等部位的组织中可检测到其表达，可以和一百多个基因的启动子相结合，共同调节细胞信号以及细胞周期，在许多肿瘤发生中均有FOXA1的参与。2012年英国癌症研究所剑桥研究院的研究人员在Nature杂志上公布一项研究结果，发现一些乳腺癌对标准激素治疗产生耐受的原因或许是一种称为雌激素的受体“工作路线”发生了改变，在FOXA1蛋白质的作用下，雌激素受体与DNA链条上的基因相互结合的位置不再遵循常规（乳腺癌耐药，或是FOXA1在作怪）。同年，康奈尔大学维尔医学院、哈佛-麻省理工的博德研究所和达那-法伯癌症研究所等机构的研究人员，揭示出FOXA1基因突变存在于大约4%的患者肿瘤中（Nature子刊：前列腺癌的新致病基因 ）。

FOXA1与真核生物转录有密切关系，它能够与紧密的染色质相结合，改变其结构，募集其他转录因子起始基因转录，从而对下游基因的表达进行调控。因此，FOXA1被授予“先锋因子”的称号。然而，目前尚未充分认识FOXA1实现这些重要的生物学功能的确切机制。

在这篇文章中，研究人员证实FOXA1结合了DNA修复复合物，是人类细胞中DNA聚合酶β (POLB)基因组寻靶的必要条件。全基因组DNA甲基化组证实了FOXA1 DNA修复复合物以一种谱系特异性方式在功能上与DNA去甲基化相关联。耗尽FOXA1可导致大部分FOXA1结合区域重建甲基化，一些最稳定高度甲基化的区域显示最大程度地丧失POLB，以活化的启动子和增强子为代表。与之相一致，FOXA1过表达以一种POLB依赖性方式让它的结合位点主动去甲基化。最后，研究人员证实FOXA1相关的DNA去甲基化与雌激素受体基因组寻靶和雌激素响应紧密关联。

这些结果将FOXA1相关的DNA去甲基化与FOXA1的转录先锋作用联系到了一起。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Nucleation of DNA repair factors by FOXA1 links DNA demethylation to transcriptional pioneering

FOXA1 functions in epigenetic reprogramming and is described as a 'pioneer factor'. However, exactly how FOXA1 achieves these remarkable biological functions is not fully understood. Here we report that FOXA1 associates with DNA repair complexes and is required for genomic targeting of DNA polymerase β (POLB) in human cells. Genome-wide DNA methylomes demonstrate that the FOXA1 DNA repair complex is functionally linked to DNA demethylation in a lineage-specific fashion. Depletion of FOXA1 results in localized reestablishment of methylation in a large portion of FOXA1-bound regions, and the regions with the most consistent hypermethylation exhibit the greatest loss of POLB and are represented by active promoters and enhancers. Consistently, overexpression of FOXA1 commits its binding sites to active DNA demethylation in a POLB-dependent manner. Finally, FOXA1-associated DNA demethylation is tightly coupled with estrogen receptor genomic targeting and estrogen responsiveness. Together, these results link FOXA1-associated DNA demethylation to transcriptional pioneering by FOXA1.

作者简介：

尚永丰

男，1964年6月生，汉族，甘肃省通渭县人。1986年毕业于甘肃农业大学兽医系；1989年毕业于中国兽药监察所，获硕士学位； 1999年毕业于美国宾夕法尼亚州立大学，获博士学位。1999年至2002年在美国哈佛大学进行博士后工作。2009年当选为中国科学院生命科学和医学学部院士。现为北京大学基础医学院生物化学与分子生物学系教授(2002年)、系主任，****(2002年)。

主要从事基因转录调控的表观遗传机制及性激素相关妇科肿瘤分子机理的研究。提出、验证并从分子机理上诠释了雌激素受体转录起始复合体在靶基因启动子上循环反复结合的假说以及雌激素受体所介导的基因转录具有“双相性”和“两维性”的特点，为基因转录调控的理论增添了新的内容；揭示了雌激素受体拮抗剂三苯氧胺诱发子宫内膜癌的分子机理，克隆了多个肿瘤相关基因，对肿瘤分子生物学的理论发展有重要意义；揭示了组蛋白去乙酰化和组蛋白去甲基化在染色质重塑中协调作用的机理，对认识表观遗传调控的分子机制具有创新性的理论意义；在世界上首次建立了哺乳动物细胞染色质免疫沉淀技术(ChIP)，对DNA与蛋白质相互作用的研究做出了贡献。多年来在《Cell》、《Nature》和《Science》等杂志上发表了一系列的研究论文。