杭州师范大学Cell Stem Cell揭示干细胞表观遗传调控

　　

生物通报道  来自杭州师范大学的研究人员证实，SIRT6通过表观遗传调控Wnt信号控制了造血干细胞稳态。这一研究发现发布在4月7日的《细胞干细胞》（Cell Stem Cell）杂志上。

杭州师范大学衰老研究所的鞠振宇（Zhenyu Ju）教授与助理研究员汪虎（Hu Wang）博士是这篇论文的共同通讯作者。鞠教授的主要研究方向是端粒与成体干细胞衰老及其相关疾病之间的关系。汪虎博士的研究方向包括DNA损伤、端粒功能障碍等条件下造血干细胞自我更新和分化机制的研究 ；干细胞代谢与生物体寿命的研究。

造血干细胞（HSC）是各种血细胞的始祖细胞，担负着维持和重建造血的重要生理功能，HSC的功能异常是许多血液系统疾病的根源。HSC移植方法作为临床治疗血液系统难治性疾病和其他恶性肿瘤性疾病的重要手段已被广泛应用。因此，HSC的生物学特性和功能调节的分子机制研究，不但具有重要的理论意义，同时具有重要的生物医学应用价值。

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不同于功能成熟的血细胞，HSC具有两个重要特征：自我更新和多潜能性分化。正是由于它的这两个重要特性使得其在造血系统中如此独特和重要：其多潜能性分化特性确保它生成所有血液细胞的能力，而其自我更新特性确保其在生成其他血液细胞的同时，也产生新的HSC，从而确保了造血的长久不衰。所以对调控HSC自我更新分子机制的研究始终是干细胞领域的研究热点。

Wnt信号分子是一类在多种无脊椎与脊椎动物的组织中广泛表达并在进化上高度保守的活性因子。它们在细胞内至少可激活三种不同的信号通路：经典的Wnt/β-catenin信号通路、非经典的Wnt/JNK信号通路和Wnt/Ca2+信号通路。研究表明，经典和非经典的Wnt信号均参与了包括调控造血在内的许多重要生物学功能。

SIRT6是沉默信息调节蛋白家族成员之一，是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的组蛋白去乙酰化酶及ADP-核糖基转移酶的蛋白酶。其在机体的生理、病理过程中具有重要的调控作用，参与调控机体寿命与衰老、癌症、肥胖、胰岛素抵抗及炎症反应等过程。

在这篇新文章中，研究人员证实SIRT6通过转录抑制Wnt靶基因调控了HSC稳态。删除Sirt6通过异常激活Wnt信号可促进HSC增殖。在连续竞争性移植测试中SIRT6缺陷HSCs显示自我更新能力受损。机制研究揭示，SIRT6通过与转录因子LEF1互作，使得组蛋白3赖氨酸56位点去乙酰化抑制了Wnt靶基因转录。他们证实采用药物抑制Wnt信号通路可以挽救SIRT6缺陷HSCs异常增殖和功能缺陷。

这些结果揭示出了SIRT6和Wnt信号在调控成体干细胞稳态与自我更新能力方面一种新联系。

鞠振宇教授在端粒生物学与干细胞研究中处于国际领先的地位，近年发表了一系列高水平的研究论文。2013年，与北京生命科学研究所的高绍荣研究员合作对两种重要的细胞重编程技术：体细胞核移植（SCNT）技术与诱导多能干细胞（iPSCs）技术进行了比较，相关研究结果发表在11月21日的Cell stem cell杂志上（NIBS北生所Cell子刊细胞重编程技术研究新成果 ）。

2013年，鞠振宇教授领导杭州师范大学的研究人员在白血病研究中取得新进展，通过小鼠实验证实Gadd45a调控了造血干细胞应激反应。研究论文发表在12月26日的Blood杂志上（杭州师范大学Blood发表白血病研究新文章 ）。

2015年，鞠振宇教授证实抑制野生型p53诱导的磷酸酶1(wild-type p53-induced phosphatase 1,Wip1)可通过直接激活mTOR促进肝脏再生。该研究成果刊登在国际顶级杂志Hepatology（影响因子11.665）上（杭州师范大学Hepatology发表再生研究新发现 ）。

2015年4月，鞠振宇课题组在Nature Communications杂志上发表文章，揭示了造血干细胞衰老的一个重要机制:p53和mTORC1通路对造血干细胞衰老的不同影响受到Wip1的控制（杭州师范大学Nature子刊解析干细胞衰老 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

SIRT6 Controls Hematopoietic Stem Cell Homeostasis through Epigenetic Regulation of Wnt Signaling

Proper regulation of Wnt signaling is critical for the maintenance of hematopoietic stem cell (HSC) homeostasis. The epigenetic regulation of Wnt signaling in HSCs remains largely unknown. Here, we report that the histone deacetylase SIRT6 regulates HSC homeostasis through the transcriptional repression of Wnt target genes. Sirt6 deletion promoted HSC proliferation through aberrant activation of Wnt signaling. SIRT6-deficient HSCs exhibited impaired self-renewal ability in serial competitive transplantation assay. Mechanistically, SIRT6 inhibits the transcription of Wnt target genes by interacting with transcription factor LEF1 and deacetylating histone 3 at lysine 56. Pharmacological inhibition of the Wnt pathway rescued the aberrant proliferation and functional defect in SIRT6-deficient HSCs. Taken together, these findings disclose a new link between SIRT6 and Wnt signaling in the regulation of adult stem cell homeostasis and self-renewal capacity.

作者简介：

鞠振宇 教授
工作经历
2011 - 杭州师范大学衰老研究所，特聘研究员
2010 - 实验血液学国家重点实验室兼职研究员
2007- 2010 中国医学科学院医学实验动物研究所，副研究员
2003- 2004 德国柏林Max Delbrück分子医学中心，访问学者
2001-2003 中国医学科学院阜外心血管病研究所，实习研究员
1997-1998 山东省东营市油建医院，实习医师

主要研究方向
目前实验室的主要研究方向为端粒与成体干细胞衰老及其相关疾病之间的关系。我们利用端粒酶基因敲除小鼠，在整体水平研究了p21蛋白对衰老的作用，并在成体干细胞水平阐释了p21蛋白调节衰老的分子机制（Nature Genetics 2009）。文章在同期杂志被评述。我们的研究还发现端粒缩短引起骨髓造血微环境的衰老，间接地影响造血干细胞的再生能力和分化潜能（Nature Medicine 2007）。进一步的研究发现，端粒缩短引起的整体大环境衰老是引起骨髓B淋巴细胞和胸腺T淋巴细胞分化成熟障碍的主要原因（Blood 2010）。我们将小鼠模型中发现的分子机制与人类衰老及其相关疾病联系起来，发现端粒及其相关的生物学标记物与高血压（Hypertension 2009）和糖尿病（Diabetes Care 2011）密切相关。总而言之，实验室的研究方向是在整体水平、成体干细胞水平探索端粒缩短与衰老的分子生物学机制，为更全面地了解衰老的生物学机制，也为如何防止人类过早衰老提供实验依据。

获奖情况
2006 国家优秀自费留学生奖学金
2008 药明康德生命化学研究奖三等奖
2008 北京市科技新星计划A类
2010 教育部“新世纪优秀人才支持计划”
2010 基因工程动物技术平台的建立 中国实验动物学会二等奖
2011 浙江省高等学校“钱江高级人才”

汪虎
博士， 助理研究员
 
教育及工作经历
2003-2007    安徽农业大学，获理学学士学位
2007-2012    浙江大学原子核农业科学研究所，获理学博士学位
 
研究方向
DNA损伤、端粒功能障碍等条件下造血干细胞自我更新和分化机制的研究 ；干细胞代谢与生物体寿命的研究