CRISPR女王:她的生命被CRISPR照亮

【字体: www.ebiotrade.com 时间:2016年4月29日 来源:生物通

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  不管你是否相信,一项新技术确实可以改变科学家的人生:现年48岁的Emmanuelle Charpentier在其45岁之前还无法雇用自己的技术员,也没获得过长期资助,然而经过艰苦漫长的实验研究,她终于在基因编辑技术上爆发了,她的故事经历告诉了我们什么?CRISPR如何被拨开重重面纱显露出来?迄今为止最争议的技术专利之争?

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一位多年来埋头于实验室枯燥生活的微生物学家,突然有一天由于基因编辑技术站在了聚光灯下


   现年48岁的Emmanuelle Charpentier在过去二十年学术生涯中辗转去过了5个国家九所不同的研究院,“我总是不得不从零开始,亲自构建新的实验室,”她说。45岁之前Charpentier还无法雇用她自己的技术员,一般获得的也都是短期资助。然而在2012年这一切开始变得不同了,一种被称为CRISPR(规律成簇的间隔短回文重复)的基因编辑技术引发了热潮,Charpentier也成为了这种革新整个生物医学界技术的关键发明者。

   这一年,Charpentier赢得了十个著名的科学奖项,并且正式接手德国柏林马普研究院感染生物学研究所所长一职,同时她与其他学者共同创办的基因治疗公司:CRISPR Therapeutics 也成为了世界上融资最多的临床生物技术公司之一。去年9月,Charpentier的电话一直响个没完,世界各地的记者都希望能联系上她,因为不少人认为她也许能获得当年的诺贝尔奖。

   对于Charpentier来说,学术风头并不是她想要的,“法国哲学家Jean-Paul Sartre曾说过,‘得奖会让你禁锢在一个小圈子里’,我希望我能保持工作的状态,让自己的脚踏实的踩在地上,”她说。为此Charpentier一直在努力,本周(4月26)她的研究组还在Nature杂志上发表文章,提出了一种更简单更有效的CRISPR系统:CRISPR-Cpf1(新一代CRISPR系统)。

人生的意愿与轨迹

   Charpentier看上去又瘦又小,一双漆黑的眼睛让她显得很焦躁,她自小生活在巴黎附近的一个小镇上,从一开始对于自己想要什么她就有了一个清晰的概念——推动医学发展,这来自于居住在古老修道院的一位传教士嬷嬷,“这样你就能独自面对自己”。

   Charpentier的父母并不反对,虽然Charpentier也喜爱钢琴和芭蕾,但她最终还是进入到生命科学研究领域,在巴黎第六大学读完本科后,她决定就近在巴斯德研究所攻读博士学位,这是一所在基础研究和抗生素耐药性研究方面具有良好声誉的研究所。Charpentier的博士论文内容为基因组和细胞之间迁移的细菌DNA片段分析,这些片段涉及耐药性传递。

   “我当时的梦想是在巴斯德研究所领导一个实验室工作,而这需要博士后工作经历,”因此Charpentier开始准备,她向美国多家实验室投递了50多份求职信,最后选择了洛克菲勒大学Elaine Tuomanen实验室,进行肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)的研究,这是一种造成肺炎、脑膜炎和败血症主要死因的病原体,具有一种特殊的可移动遗传元件,能在维持其病原性的前提下移动基因组。

   为了了解这种病原体如何控制这些元件的分子机制,Charpentier带着一丝惶恐来到了纽约,不断不断的努力工作,沉浸在实验中,之后她又进入了纽约大学医学院皮肤细胞生物学家Pamela Cowin的实验室,有机会接触到了小鼠功能性基因的工作原理。

 

   在这里,Charpentier很快发现操控转基因小鼠要比操纵细菌难得多,她花了两年时间完成了毛发生长调控研究。之后又搬回了欧洲,“我了解了细菌中每个生化途径是如何进行的,”当时小分子RNA在基因调控方面的功能研究风靡一时,许多研究项目都在向这方面倾斜,Charpentier也在产脓链球菌(Streptococcus pyogenes)中发现了调控一种重要毒性分子合成的RNA。

CRISPR与维也纳

   就是在维也纳,Charpentier第一次开始思考 CRISPR。在本世纪初,这还是一个冷僻研究领域,只有少数的微生物学家注意到了这种部分细菌中存在的抗病毒防御系统组成部分。细菌能拷贝一个侵入病毒的部分DNA,然后将其插入到基因组中,从而在病毒下次来犯时,认出它来,将其DNA切断。不同的CRISPR系统在这个袭击过程中具有不同的方式,但所有已知的系统都包含一个RNA分子,也就是CRISPR RNA。

   Charpentier希望能在S. pyogenes 基因组中找到调控RNAs的位点,为此她找到了分子微生物学家Jörg Vogel(曾研发出了一种大规模绘制基因组RNAs图谱的方法),后者同意完成S. pyogenes绘制图谱。

   在此基础上,Charpentier等人首先注意到了一种超富集小分子:trans-activating CRISPR RNA (tracrRNA)。“最初,我们发现了一种新的RNA:tracrRNA,与CRISPR-Cas9系统相关,相关研究结果我们于2011年发表在Nature杂志。”

   TracrRNA的序列和在基因组上的位置正是Charpentier生物信息学分析中,预测靠近CRISPR 位点的地方,因此他们意识到这个分子很可能参与了之前未曾被发现的 CRISPR 系统。Charpentier等人又开始了漫长的实验,希望能了解这个系统,最终他们发现CRISPR 系统包含了三个元件:tracrRNA, CRISPR RNA和 Cas9酶。

   这令他们感到十分惊讶:“其它CRISPR 系统只包含一个 RNA 和许多蛋白,没有发现这其中涉及两种RNAs,”Charpentier说。这一系统是如此的简单朴实,因此Charpentier断定未来有一天,它将会成为一种强大的基因工程工具。

   但CRISPR 系统究竟是如何工作的呢?

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