• 单细胞空间转录组整合分析揭示人颈动脉粥样硬化斑块的形态异质性

  动脉粥样硬化是导致心肌梗死和脑卒中等心脑血管事件的主要原因，严重威胁人类健康。动脉粥样硬化斑块是血管壁内形成的复杂结构，由脂质、纤维组织、免疫细胞和坏死核心等组成。随着斑块的进展，其形态和成分会发生剧烈变化，最终可能导致斑块破裂，引发急性血栓形成。尽管我们对动脉粥样硬化的认识不断深入，但斑块内部的细胞异质性、不同细胞亚型之间的相互作用以及驱动斑块从稳定向不稳定转变的关键分子机制，仍然是领域内亟待解决的核心问题。传统的组织学分析难以揭示细胞水平的分子变化，而单细胞测序技术虽然能提供高分辨率的细胞图谱，却丢失了细胞在组织中的空间位置信息，无法回答“谁在哪里”这一关键问题。因此，整合多种组学技术，在

  来源：Nature Communications

  时间：2025-12-20

• 立体定向放射治疗联合信迪利单抗及贝伐珠单抗生物类似药逆转抗PD-1耐药肝细胞癌的ReUNION-1 II期试验研究

  在全球范围内，肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝脏恶性肿瘤，约占所有肝癌病例的90%，其死亡率高居癌症相关死亡的第三位。对于晚期患者，五年生存率不足4%，治疗形势极为严峻。近年来，免疫检查点抑制剂(ICI)，特别是抗PD-1/PD-L1药物，为晚期HCC的系统治疗带来了革命性变化，使一部分患者获得了持久的疗效。然而，免疫单药治疗的客观缓解率(ORR)有限，仅为13%-20%。因此，将ICI与抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）、酪氨酸激酶抑制剂(TKI)或抗CTLA-4抗体联合使用的策略已成为一线治疗标准。多项里程碑式的III期临床试验，如IMbrave150、ORIENT-32、CARES-31

  来源：Nature Communications

  时间：2025-12-20

• 术前营养支持显著降低赫希施普龙病患儿术后肠炎风险：一项前瞻性多中心随机对照试验

  在新生儿中发病率约为1/5000的赫希施普龙病(Hirschsprung disease, HSCR)，是一种因肠道神经节细胞缺失导致功能性梗阻的先天性畸形。根治性手术——拖出术(pull-through surgery)虽能解除梗阻，但术后高达50%的患儿会遭遇致命并发症——赫希施普龙病相关肠炎(HAEC)，其死亡率可达1-10%。更严峻的是，我国多中心研究发现，HSCR患儿术前营养不良发生率极高，而低体重年龄Z评分(WAZ)正是HAEC的独立危险因素。尽管欧洲临床营养与代谢学会(ESPEN)指南建议腹部大手术前应进行7-14天营养支持，但针对HSCR患儿的标准化营养管理方案始终缺失。为破解

  来源：Nature Communications

  时间：2025-12-20

• AI辅助医疗中算法公平性与健康结果公平性的关联研究：基于乳腺癌筛查的社会技术系统模拟

  随着人工智能（AI）技术在医疗领域的快速应用，确保其公平性已成为亟待解决的核心问题。目前多数研究聚焦于算法层面的公平性（Algorithmic Fairness），例如通过技术手段消除不同亚组间真阳性率（TPR）或假阳性率（FPR）的差异。然而，一个关键问题被忽视了：算法上的公平是否必然转化为患者实际健康结果的公平？在真实的医疗场景中，AI系统并非孤立存在，而是嵌入在包含医生决策行为、患者就医可及性、社会经济因素等复杂要素的社会技术系统（Sociotechnical System）中。单纯追求算法指标的平等，可能会忽略不同群体在获取筛查、接受后续诊疗等方面存在的固有结构性障碍，甚至可能因“削高

  来源：Nature Communications

  时间：2025-12-20

• 靶向蛋白降解新策略：细菌纳米诱导剂精准清除MurD以攻克抗生素耐药性

  论文解读研究背景：抗生素耐药性的全球危机与“靶向蛋白降解”新策略抗生素的发现曾是人类对抗细菌感染史上的里程碑，但如今，抗生素耐药性已成为全球公共卫生领域的重大威胁。细菌通过改变膜通透性、修饰药物靶点、产生灭活酶或主动外排药物等多种机制，使传统抗生素逐渐失效。更令人担忧的是，新抗生素的研发面临高失败率和高成本的困境，导致“超级细菌”的出现速度远超新药研发速度。为了打破这一僵局，科学家们将目光投向了“靶向蛋白降解”这一革命性策略。在真核细胞中，蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术已展现出巨大潜力，它通过诱导目标蛋白与泛素-蛋白酶体系统接近，从而实现对特定蛋白的“定点清除”。然而，细菌缺乏泛素化系

  来源：Nature Communications

  时间：2025-12-20

• 实用新方法dDRTC：高效测定共价片段和先导化合物修饰速率的突破

  随着索托拉西布（sotorasib）等共价药物在临床取得成功，共价机制在理性药物设计中的价值被重新审视。然而，共价药物开发面临一个关键挑战：如何快速准确地评估化合物的共价修饰效率。目前最严谨的效价指标——二级速率常数kinact/KI（共价修饰效率常数）的测定需要复杂的剂量-反应时间过程（DRTC）实验，这种方法不仅消耗大量蛋白质资源和仪器时间，数据分析也相当繁琐，难以在每周需要评估数十个化合物的先导化合物优化（SAR）研究中常规使用。为了突破这一瓶颈，Frontier Medicines的研究团队在《Nature Communications》上报道了一种创新解决方案——对角线剂量-反应时间

  来源：Nature Communications

  时间：2025-12-20

• 白豆杉基因组解析紫杉烷生物合成的起源与进化之谜

  在植物王国中，红豆杉科植物因其能够产生著名的抗癌药物紫杉醇（Taxol®）而备受关注。紫杉醇是一种复杂的二萜类化合物，对治疗卵巢癌、乳腺癌等多种癌症具有显著疗效。然而，紫杉醇在红豆杉植物中含量极低，且化学合成步骤繁琐，导致其价格昂贵，供应紧张。因此，解析紫杉醇的生物合成途径，并理解其在植物界的起源与进化，对于通过合成生物学策略提高产量具有重要意义。有趣的是，紫杉醇的生物合成能力似乎并非红豆杉科所有成员所共有。白豆杉（Pseudotaxus chienii）作为红豆杉属（Taxus）的姐妹属，是中国特有的珍稀濒危裸子植物，两者在大约4830万年前分道扬镳。白豆杉是否也能合成紫杉醇？其紫杉烷代谢途

  来源：Nature Communications

  时间：2025-12-20

• 长期媒介控制与伊维菌素治疗助力多哥实现盘尾丝虫病传播消除的建模研究

  在非洲的许多地区，一种名为盘尾丝虫病（Onchocerciasis），又称“河盲症”（River Blindness）的疾病，曾经是导致失明和严重皮肤病变的主要公共卫生问题。这种疾病由旋盘尾丝虫（Onchocerca volvulus）引起，通过黑蝇（Simulium blackflies）叮咬传播。尽管国际社会已投入数十年努力进行控制，但彻底阻断其传播（即消除传播，Elimination of Transmission, EOT）仍面临巨大挑战。西非盘尾丝虫病控制规划（Onchocerciasis Control Programme in West Africa, OCP）曾通过空中喷洒杀幼

  来源：Nature Communications

  时间：2025-12-20

• 一项针对退伍军人的多祖先元基因组范围关联研究：探讨偏头痛与创伤性脑损伤、抑郁症及创伤后应激障碍之间的关联

  退役军人群体中偏头痛的基因组学研究揭示了性别特异性遗传机制与多系统关联本研究基于美国退伍军人事务部（VA）的百万退役军人计划（MVP）数据库，首次针对以男性为主的退役军人群体开展偏头痛全基因组关联分析（GWAS）。通过整合电子健康记录（EHR）与自我报告问卷数据，研究团队在433,010名参与者中发现49个新的基因组显著关联位点，其中36个为首次报道，7个在既往研究中获得部分验证。这项突破性研究不仅扩展了偏头痛的遗传图谱，还揭示了与神经精神共病的高度遗传关联。一、研究背景与意义退役军人群体作为特殊人群，其偏头痛患病率显著高于普通人群（男性8.2%，女性30.1%）。军事服役经历带来的创伤性脑损

  来源：Molecular Psychiatry

  时间：2025-12-20

• 在炎症性肠病模型中，CXCR4/IL10生物工程间充质基质细胞的疗效得到提升，并具有长期的保护作用

  本文探讨了一种新型工程化间充质干细胞（MSCs）在炎症性肠病（IBD）治疗中的潜力。研究团队通过基因编辑技术，使脂肪来源的间充质干细胞（Ad-MSCs）稳定表达趋化因子受体4（CXCR4）和白细胞介素10（IL10），旨在增强干细胞的靶向迁移能力及免疫调节效果。### 关键发现解读1. **靶向迁移与短期疗效提升** CXCR4通过识别肠道炎症部位特异性分泌的配体SDF-1，显著提高工程化MSCs在结肠等炎症组织的富集效率。实验显示，在急性DSS诱导的结肠炎模型中，工程化MSCs治疗组的小鼠肠道病变指数（DAI）峰值较野生型MSCs组降低24%，体重损失减少18%，生存率提高至100%

  来源：Bioengineering & Translational Medicine

  时间：2025-12-20

• 综述：胶质母细胞瘤的免疫抑制微环境：机制、临床挑战及未来发展方向

  胶质母细胞瘤（GBM）的免疫抑制微环境机制与治疗策略研究胶质母细胞瘤作为中枢神经系统最致命的恶性肿瘤之一，其免疫抑制微环境（TME）的形成机制和干预策略已成为当前研究的热点。本文系统梳理了GBM免疫抑制网络的多层次调控机制，并探讨了新型治疗策略的临床应用前景。### 一、GBM免疫抑制微环境的分子基础GBM的免疫抑制特性源于代谢重编程、表观遗传调控和免疫细胞互作的三维协同网络。代谢层面，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过糖酵解增强乳酸分泌，促进M2型极化；髓系来源抑制细胞（MDSCs）则通过抑制性代谢产物（如IL-1β）形成免疫抑制屏障。表观遗传调控方面，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）家族异常激活

  来源：Immunology

  时间：2025-12-20

• 中国成年克雷布病患者的遗传学和临床特征

  本研究聚焦于扩展中国成人克雷伯贝基病（Krabbe disease, KD）的临床和遗传谱系，旨在深化对该病的诊断认知和表型多样性理解。克雷伯贝基病作为一种常染色体隐性遗传的神经退行性疾病，由GALC基因突变导致半乳糖脑苷脂酶活性异常，进而引发神经系统中白质病变及胶质细胞堆积。尽管 KD 的全球发病率约为1/10万，但成人型病例因症状隐匿且与多种神经系统疾病相似，长期存在漏诊和误诊问题。### 一、临床与遗传多样性研究进展T（p.P340L）突变首次被记录于 HGMD数据库，这一发现显著扩展了东亚人群KD的突变谱。值得注意的是，该突变位于GALC蛋白的TIM barrel结构域，该区域负责酶与

  来源：CNS Neuroscience & Therapeutics

  时间：2025-12-20

• 组胺H3受体拮抗剂硫脲胺改善牛奶过敏诱导的神经行为异常及皮质脱髓鞘的性别差异性研究

  当人们想到食物过敏，通常会联想到皮肤红疹、呼吸困难等典型症状。然而，临床观察发现，食物过敏患者常伴有情绪异常、认知下降等神经精神共病，这背后的机制一直迷雾重重。组胺作为过敏反应的核心介质，能否穿越血脑屏障直接影响中枢神经系统？这个问题成为了神经免疫学研究的新焦点。发表在《Journal of Neuroimmune Pharmacology》的最新研究揭开了这一谜题的关键环节。研究团队前期已发现，对牛乳清蛋白β-乳球蛋白（BLG）致敏的小鼠，虽然不表现明显过敏症状，但其脑内组胺水平和H3受体表达均显著升高，并伴随抑郁样行为、神经炎症和皮质脱髓鞘。基于此，研究人员提出科学假设：H3受体的自身调节

  来源：Journal of Neuroimmune Pharmacology

  时间：2025-12-20

• 肥胖对无糖尿病男女空腹胰岛素分泌的影响：效应大小与机制解析

  在代谢健康研究领域，空腹高胰岛素血症一直被视作肥胖的一个核心特征，并且与2型糖尿病的发生发展密切相关。然而，尽管这一现象广为人知，其背后深层次的生理机制却如同一个“黑箱”，存在诸多悬而未决的问题。例如，在众多衡量肥胖的指标中，究竟哪个对胰岛素分泌的影响最为关键？肥胖与胰岛素分泌之间的量效关系是线性的还是存在某个阈值？驱动β细胞在肥胖状态下过度分泌胰岛素的根本原因是什么，是单纯为了对抗胰岛素抵抗，还是存在其他更复杂的调控机制？此外，男性和女性由于脂肪分布和生物学特性的差异，在这种关联中是否会表现出不同？这些问题对于深入理解肥胖相关的代谢紊乱并制定精准防治策略至关重要。为了揭开这些谜团，一项发表在

  来源：Diabetologia

  时间：2025-12-20

• 儿童1型糖尿病遗传风险与膳食维生素A、C、E摄入关联的前瞻性队列研究：DIPP队列发现维生素C和E可降低胰岛自身免疫风险

  环境因素特别是膳食成分在1型糖尿病（T1D）发病机制中的作用近年来备受关注。作为重要的微量营养素，维生素可能通过调节免疫反应、抗氧化等途径影响胰岛β细胞的自身免疫破坏过程。然而，关于儿童早期维生素摄入与1型糖尿病风险的前瞻性研究证据有限，且结果存在不一致之处。为了解决这一科学问题，研究人员利用芬兰1型糖尿病预测与预防（DIPP）出生队列数据，系统探讨了多种维生素摄入与胰岛自身免疫（IA）及临床1型糖尿病发病的关联。本研究采用前瞻性出生队列设计，纳入1996-2004年间在芬兰奥卢大学医院和坦佩雷大学医院出生的5674名具有HLA-DQB1基因型确定的1型糖尿病高遗传风险儿童。膳食数据通过3天饮

  来源：Diabetologia

  时间：2025-12-20

• 合成并鉴定了一种新型的选择性USP7降解酶，该酶能够抑制上消化道癌细胞的迁移，同时不影响其增殖

  近年来，生物大分子药物的研发在疾病治疗领域取得了革命性突破。随着对蛋白质、核酸等生物分子作用机制研究的深入，靶向RNA的药物开发逐渐成为生命科学领域的重要研究方向。核磁共振（NMR）作为一种结构解析和相互作用研究的关键技术，正在重塑RNA靶向药物的研发路径。传统药物研发主要聚焦于蛋白质靶点，如酶、受体等，这类药物约占获批新药的80%以上。然而，基因组学研究表明人类基因组中编码蛋白质的序列仅占1-2%，且其中可被药物分子有效干预的"可成药性"靶点不足15%。相比之下，人类基因组中约70-90%的转录产物为非编码RNA（ncRNA）或信使RNA（mRNA），这些RNA分子在基因表达调控、信号传导等

  来源：European Journal of Medicinal Chemistry

  时间：2025-12-20

• 综述：新兴的小分子AKR1C3抑制剂在癌症治疗中的应用：2021年至2025年的进展

  高浩楠|吴星森|潘志军|刘慧敏|陈光奇|滕梦雪|赵金涛|周吉|尤启东|张超中国安徽省南部中药活性成分筛选与再评价省级工程实验室，皖南医学院药学院，芜湖241000摘要醛酮还原酶1C3（AKR1C3），也称为17β-羟基类固醇脱氢酶5型（17β-HSD5）或前列腺素F（PGF）合成酶，是调节激素活性的关键因子。通过将激素前体转化为其生物活性形式，AKR1C3调控细胞增殖和分化。越来越多的证据表明，AKR1C3的异常过表达与肿瘤复发和对传统疗法的耐药性密切相关，尤其是在前列腺癌和乳腺癌中。在这种情况下，AKR1C3通过催化更活跃的类固醇和前列腺素的生成来促进细胞增殖和信号转导，从而促进恶性表型的形

  来源：European Journal of Medicinal Chemistry

  时间：2025-12-20

• LHQ766的合成与优化：一种高选择性的FGFR2抑制剂，其药代动力学特性得到了改善

  李慧琼|孙秋菊|杨博文|田源|吴萍莲|常少华|任小梅|王珍|丁科|马大伟中国科学院上海有机化学研究所化学生物学国家重点实验室与上海香港联合化学合成实验室，中国上海凌凌路345号，200032摘要成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）已被认为是肿瘤学中一个极具吸引力的治疗靶点。我们通过优化之前报道的FGFR2抑制剂7，开发出了新型口服生物可利用的FGFR2抑制剂LHQ766，该抑制剂表现出卓越的效力和选择性。所有目标化合物的结构和纯度均通过1H NMR、13C NMR、HRMS和HPLC分析得到了确认。LHQ766对FGFR2表现出强烈的酶抑制作用（IC50 = 7.3 nM），良好的激酶选择性

  来源：European Journal of Medicinal Chemistry

  时间：2025-12-20

• 4-氨基哌啶类抗SARS-CoV-2病毒化合物的发现、构效关系及作用机制研究

  摘要本研究始于对CSIC化学库进行筛选，以发现新的抗严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）化合物。在发现的几个活性化合物家族中，基于1-苯乙氨基哌啶骨架的4-氨基哌啶衍生物（即A系列和B系列）显示出良好的前景。通过构效关系（SAR）研究，发现了新的衍生物（例如化合物20、33c、38c、41c、59a和72），其抗病毒效力相较于早期先导化合物（图1）提高了高达10倍，并改善了治疗指数。然而，与对照药物瑞德西韦（Remdesivir）相比，所选先导化合物（20、33c和46c）在EC90和2×EC90浓度下抑制病毒传播的能力有限。这种行为可能与其作用机制有关，该机制涉及宿主细胞的

  来源：European Journal of Medicinal Chemistry

  时间：2025-12-20

• CZL-077的发现：一种高效、选择性强的口服p300/CBP溴结构域抑制剂，具有更优的体内抗肿瘤效果

  陈宗龙|张颖|沈辉|杨红|张燕|史琼宇|杨宇欣|王玉洁|周瑞琳|谭晓雪|万海燕|徐勇|黄迅|李英霞复旦大学药学院药物化学系，中国上海张衡路826号，201203摘要抑制E1A结合蛋白（p300）/CREB结合蛋白（CBP）的溴结构域（BRDs）是一种有前景的癌症治疗策略。本文报道了CZL-077的发现，该化合物含有(R)-2-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基片段，是一种高效且选择性的p300/CBP BRD抑制剂，具有更高的口服生物利用度和更好的体内抗肿瘤活性。CZL-077对p300/CBP BRDs具有强烈的抑制作用，在OPM-2和22RV1细胞中的IC50值分别为0.02

  来源：European Journal of Medicinal Chemistry

  时间：2025-12-20

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