• 解析多微生物感染中种间相互作用的药效学：为精准抗菌治疗 “导航”

  在微观的细菌世界里，感染就像一场复杂的 “战争”。多微生物感染（PMIs），这种涉及多种病原体在感染部位 “扎堆” 的情况，正逐渐成为医学界关注的难题。想象一下，多种细菌聚集在一起，它们之间相互交流、影响，使得感染的治疗变得异常棘手。传统的抗菌治疗在面对这种复杂的感染时，常常遭遇失败，这是因为细菌之间的种间相互作用会改变病原体对抗菌药物的敏感性，还可能促使耐药突变体的产生和发展。比如在囊性纤维化患者的呼吸道感染、中性粒细胞减少患者的感染等多种疾病中，多微生物感染的情况屡见不鲜，严重威胁着患者的健康。为了找到更有效的治疗方法，来自莱顿大学（Leiden University）莱顿学术药物研究中心

  来源：npj Biofilms and Microbiomes

  时间：2025-01-23

• 全球范围内产KPC-33铜绿假单胞菌的碳青霉烯和头孢他啶-阿维巴坦耐药性进化与分子流行病学研究

  抗生素耐药性已成为全球公共卫生的重大威胁，其中碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌(CRPA)因其多重耐药特性被世界卫生组织列为重点防控病原体。头孢他啶-阿维巴坦(CZA)作为治疗CRPA感染的最后防线之一，其有效性正受到KPC酶变异的挑战。浙江省人民医院等机构的研究团队在《npj Antimicrobials and Resistance》发表的研究，首次系统揭示了blaKPC-33在CRPA中的进化机制和全球传播特征。研究团队采用全基因组测序(WGS)分析临床分离株，通过质粒接合实验验证耐药基因转移能力，结合生长曲线测定评估细菌适应性代价。从1例86岁患者的连续分离株中，捕捉到blaKPC-2→bla

  来源：npj Antimicrobials and Resistance

  时间：2025-01-23

• 工程化活细胞中共价小分子 - RNA 复合物：开启 RNA 研究与治疗新征程

  RNA 作为生命活动中的重要分子，在基因表达调控、基因组结构维持等方面发挥着关键作用，与多种人类疾病的发生发展密切相关。因此，深入研究 RNA 的功能并实现精准调控，对于揭示生命奥秘、开发新型治疗手段意义重大。目前，RNA 研究的进展依赖于精确的化学方法，但现有的 RNA 研究工具主要基于 RNA 与配体或受体的非共价结合，而共价 RNA 标记技术虽潜力巨大，却未得到充分探索。现有的共价 RNA 标记方法存在诸多问题，如活性探针功效低、反应速率慢、需光照激活等，严重限制了其在 RNA 研究中的应用。在此背景下，来自奥地利因斯布鲁克大学等机构的研究人员开展了相关研究，旨在探索新策略，实现小分子配

  来源：Nature Chemical Biology

  时间：2025-01-23

• 颠覆传统认知：κ- 阿片受体 - G 蛋白复合物介导反向激动作用的分子机制解析

  在生命科学的神秘领域中，G 蛋白偶联受体（GPCRs）一直是众多科研人员关注的焦点。它作为超过三分之一治疗药物的作用靶点，在人体生理活动调节中扮演着关键角色。阿片受体作为 GPCRs 家族的重要成员，包含 μ（MOR）、κ（KOR）、δ（DOR）和孤啡肽（NOR）四种亚型，对人体疼痛和行为的调控至关重要。其中，合成阿片类药物虽能有效镇痛，但面临滥用风险和致命副作用，这使得寻找更安全有效的药物成为当务之急。KOR 作为潜在的治疗靶点，在治疗可卡因戒断、神经精神疾病和难治性抑郁症等方面展现出希望，然而，我们对阿片受体拮抗作用的分子基础却知之甚少。为了深入探究这一谜题，美国南加州大学（Univers

  来源：Nature Chemical Biology

  时间：2025-01-23

• 细胞区室中人工金属酶组装：提升催化性能的新突破

  整合在全细胞中的人工金属酶（ArMs）作为有前景的催化剂崭露头角，然而，其对金属中心的敏感性仍是一个系统性难题，这会致使活性和周转率下降。在此，研究人员通过一种自标记融合蛋白（HaloTag-SNAPTag）诱导细胞内液 - 液相分离来解决这一问题。该策略在大肠杆菌内创建了无膜且孤立的液体凝聚物，作为利用相同融合蛋白组装 ArMs 的保护性区室。此方法通过将 ArMs 定位在相分离区域内，实现了高 ArM 负载量和稳定性。结果，基于 ArM 的全细胞催化剂性能得到提升，在烯烃复分解反应中，每个细胞的周转数高达 7.1×109 。此外，研究人员将该方法应用于活小鼠体内的工程化大肠杆菌系统，宿主细

  来源：Nature Chemical Biology

  时间：2025-01-23

• AUTABs：基于自噬的细胞膜蛋白降解新策略及其在药物研发中的重要意义

  细胞表面受体靶向的蛋白质降解剂在药物发现方面具有潜力，但由于双功能降解剂的制备复杂，且依赖特定的溶酶体穿梭受体或 E3 泛素连接酶，其应用受到限制。为解决这些局限性，研究人员开发了一种基于自噬的质膜蛋白降解平台，称为 AUTABs（自噬诱导抗体[注：原文未提及此英文缩写的完整拼写，根据摘要推测是 Autophagy - Inducing Antibodies 的缩写，若实际情况不同，请以实际为准]）。通过与多聚乙基亚胺（PEI）共价结合，工程化抗体获得了通过自噬降解靶受体的能力。AUTABs 的降解活性是自给自足的，无需溶酶体穿梭受体或 E3 泛素连接酶的参与。随后，研究人员通过靶向多种临床重

  来源：Nature Chemical Biology

  时间：2025-01-23

• 综述：离子通道 “交通堵塞”：转运缺陷在长 QT 综合征中的意义

  LQTS 概述长 QT 综合征（LQTS）是一种罕见但极易引发心律失常的心脏疾病，在心电图（ECG）上表现为 QT 间期异常延长。当 QT 间期延长时，尖端扭转型室性心动过速（TdP）事件较为常见，TdP 是一种危及生命的多形性室性心动过速，可能恶化为心室颤动和心源性猝死（SCD）。LQTS 分为先天性（cLQTS）和获得性（aLQTS）。cLQTS 由遗传变异导致，已发现 16 种亚型（LQTS1 - 16），与 16 个基因的单基因突变相关，如 KCNQ1、KCNH2、SCN5A 等 。其中，LQT1、LQT2 和 LQT3 最为常见，占所有病例的 80%-90%。aLQTS 则可由药物、

  来源：Cell Discovery

  时间：2025-01-23

• fNIRS 与机器学习助力预测重度抑郁症治疗反应：开启精准医疗新篇章

  在当今社会，精神健康问题愈发受到关注，其中重度抑郁症（Major Depressive Disorder，MDD）堪称全球心理健康的一大 “顽疾”。它如同隐匿在人群中的 “暗箭”，悄无声息地影响着超过 3 亿人的生活，不分年龄与背景。目前，MDD 已成为全球致残的主要原因之一，预计到 2030 年，它将 “登顶” 全球疾病负担榜首 。然而，现有的抗抑郁治疗却面临诸多困境。初次治疗时，仅有约三分之二的患者有反应，治疗效果不佳不仅预示着长期预后不良，还会打击患者寻求帮助的积极性，更可怕的是，治疗抵抗与自杀风险增加紧密相关。这就好比在黑暗中摸索治疗的方向，却总是难以找到那盏照亮前路的明灯。面对如此严

  来源：Translational Psychiatry

  时间：2025-01-23

• 炎症生物标志物与抑郁症状的关联：1 型和 2 型糖尿病及抑郁症状群的差异探秘

  在健康与疾病的交织网络中，糖尿病和抑郁症犹如两颗相互影响的 “暗星”。抑郁症是 1 型糖尿病（T1D）和 2 型糖尿病（T2D）常见的精神共病，普通人群中抑郁症的终生风险约为 16%，而糖尿病患者的这一风险可能翻倍。糖尿病患者合并抑郁症，不仅会让血糖控制变得棘手，还会增加心血管疾病、肾病和癌症等并发症的发生风险，甚至导致过早死亡。亚临床炎症作为一个关键 “纽带”，被认为与糖尿病、其并发症以及抑郁症的发生发展都密切相关。过往研究已表明，一般人群中亚临床炎症的生物标志物与亚临床抑郁、临床抑郁症（即重度抑郁障碍，MDD）存在关联，而且有炎症的人对抗抑郁治疗的反应也可能较差。然而，针对糖尿病患者这一特

  来源：Translational Psychiatry

  时间：2025-01-23

• APOE 基因型：痴呆多因素预测模型的关键 “钥匙”

  在全球老龄化加剧的大背景下，痴呆问题愈发严峻。如今，超过 5500 万人饱受痴呆症的困扰，而且每年新增病例高达 1000 万。痴呆不仅是 65 岁以上老年人致残的主要原因，还让全球经济每年承受超过 1.3 万亿美元的沉重负担。及时诊断痴呆意义重大，它能让患者及其家人尽早获得支持和干预，提高生活质量，延长患者独立生活的时间，同时减轻医疗负担。然而，当前多数痴呆诊断模型依赖神经影像技术，像磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）。这些模型虽然性能和预测能力出色，但在实际临床应用中却困难重重。一方面，神经影像检查费用高昂，许多患者因健康保险覆盖不足或自付费用过高而难以承受；另一方面，偏远地

  来源：Translational Psychiatry

  时间：2025-01-23

• 质子泵抑制剂联合双重抗血小板治疗的药学与临床意义：全面解析与临床优化策略

  在心血管疾病的治疗领域，双重抗血小板治疗（DAPT）是预防急性冠状动脉综合征、脑血管意外等疾病血栓形成的重要手段。然而，它却有一个 “致命弱点”—— 会显著增加胃肠道出血的风险。就好比给身体的 “防御堡垒” 打开了一个缺口，让胃肠道容易受到伤害。为了弥补这个 “缺口”，医生们常常会给患者同时使用质子泵抑制剂（PPIs），期望它能为胃肠道筑起一道 “防护墙”。但新的问题接踵而至，有研究表明某些 PPIs 可能会削弱 P2Y12抑制剂（DAPT 的重要组成部分）的抗血小板效果，进而增加心血管和脑血管不良事件的发生风险。这就像是在 “拆东墙补西墙”，让临床医生陷入了两难的境地。在这种背景下，为了弄清

  来源：npj Gut and Liver

  时间：2025-01-23

• 扩充 BindingNet 数据集：深度学习提升配体结合构象预测的关键之举

  在药物研发的广袤领域中，蛋白质 - 配体相互作用的研究宛如一座灯塔，照亮了新型药物开发的道路。蛋白质 - 配体复合物的结构能够清晰地揭示蛋白质与配体之间原子层面的相互作用，这对于确定新的药物靶点、分析构效关系（SAR）以及优化先导化合物以提高药效起着关键作用。不仅如此，大量且多样的蛋白质 - 配体复合物数据集在深度学习（DL）模型的训练中也具有不可替代的地位，能够助力诸如结合构象预测、结合亲和力预测和分子生成等重要任务。然而，现实却给这一领域的发展泼了一盆冷水。高质量的蛋白质 - 配体复合物结构数据十分有限。在众多的数据来源中，蛋白质数据库（PDB）虽然是目前最大的包含实验测定结构的数据库，但

  来源：npj Drug Discovery

  时间：2025-01-23

• 量化有效缬苯那嗪剂量下 VMAT2 靶点占有率并与新型 VMAT2 抑制剂比较：一项转化性 PET 研究

  在医学研究的广阔领域中，大脑就像一座神秘的宝藏，吸引着无数科研人员去探索。其中，药物如何作用于大脑靶点，进而发挥治疗效果，一直是研究的热点。在中枢神经系统（CNS）药物研发过程中，确定药物在靶点的占有率（% TO）至关重要。例如，对于多巴胺受体（D2R）拮抗剂这类有效的抗精神病药物，明确其 D2R 的 % TO 与治疗效果及副作用的关系，对临床用药意义重大。然而，对于许多其他药物靶点，尤其是像囊泡单胺转运体 2（VMAT2）这样的靶点，其相关研究还存在诸多空白。VMAT2 是一种大脑特异性转运体，负责将单胺类神经递质从细胞质包装到突触小泡中，在神经传递过程中发挥着关键作用。一旦 VMAT2 功

  来源：Neuropsychopharmacology

  时间：2025-01-23

• 探寻双相情感障碍多模态影像与临床特征关联：解锁潜在治疗靶点

  在精神健康领域，双相情感障碍（Bipolar Disorder，BD）就像一个神秘又棘手的 “难题”。它是一种常见的神经精神疾病，以反复出现的抑郁和（轻）躁狂发作著称。全球范围内，BD 成为导致残疾的重要原因之一，给患者的生活带来极大困扰。BD 患者之间存在着显著的差异，在临床症状、认知状态以及日常功能方面都表现出高度的异质性。这种异质性使得精准诊断和个性化治疗困难重重。想象一下，医生面对不同患者时，就像在迷雾中摸索，难以找到准确的治疗方向。因此，寻找基于大脑的生物标志物，以此实现患者分层，并为治疗提供明确靶点，成为了精神医学领域亟待攻克的关键问题。为了破解这一难题，来自丹麦哥本哈根精神卫生服

  来源：Neuropsychopharmacology

  时间：2025-01-23

• 抑制排卵避孕药对边缘性人格障碍（BPD）行为和功能障碍的影响：一项关键发现

  在精神健康领域，边缘性人格障碍（Borderline Personality Disorder，BPD）就像一颗难以攻克的 “顽石”。BPD 是一种严重的精神疾病，约 6% 的成年人受其困扰，在精神科门诊和住院患者中比例更高。其症状复杂多变，包括情绪、人际关系和行为的快速波动，还常与其他精神疾病共病 ，这使得诊断和治疗都极具挑战性。而且，BPD 在女性中的诊断率更高，她们往往承受着更严重的功能损害。大量研究发现，卵巢激素的波动与 BPD 症状密切相关。在女性的一生中，从青春期、孕期到更年期，以及每个月经周期内，卵巢激素都在不断变化。雌激素水平的波动，而非其绝对水平，与 BPD 症状的加重有关。

  来源：Neuropsychopharmacology

  时间：2025-01-23

• 内源性大麻素对人类社会相关情感触觉感知的贡献：打破常规认知的新发现

  在人类的社交生活中，触觉就像一条无形的情感纽带，发挥着极为重要的作用。轻柔的触摸往往出现在亲密的互动时刻，传递着积极的情感，能缓解人们的压力，减轻孤独感。其中，C - 触觉（CT）传入神经纤维在感受这种情感性、与社会相关的触摸时起着关键作用 。内源性大麻素（eCB）系统，作为人体生理调节的重要 “幕后功臣”，一直被认为在调节应激反应和社会行为方面意义重大。其主要成员花生四烯乙醇胺（AEA），更是备受关注，它不仅能调节社会奖励，还与应激反应紧密相关，被视为治疗多种精神疾病的潜在新靶点，如社交焦虑症、创伤后应激障碍和自闭症谱系障碍等。然而，目前关于 AEA 在人类社会加工中的作用，尤其是在非临床人

  来源：Neuropsychopharmacology

  时间：2025-01-23

• 解析 AasS：外源性脂肪酸回收机制的关键突破

  在生命的微观世界里，脂肪酸（FAs）就像一个个重要的 “小砖块”，参与构建细胞膜，还为维生素合成提供原料。脂肪酸的合成途径主要有两种，其中细菌的 II 型脂肪酸合成（FAS II）依赖一系列离散的单功能酶，这一过程消耗大量能量。由于 FAS II 对细菌生存至关重要，它成为了抗菌药物研发的潜在靶点。然而，细菌可通过回收外源性脂肪酸（eFAs）来部分缓解对 FAS II 的需求，这就使得针对 FAS II 的抗菌药物效果大打折扣。为了深入了解细菌利用外源性脂肪酸的机制，来自浙江大学医学院等机构的研究人员对多功能酰基 - 酰基载体蛋白（ACP）合成酶 AasS 展开了研究。他们通过一系列实验，揭示

  来源：Nature Structural & Molecular Biology

  时间：2025-01-23

• 解析神经甾体和抗惊厥药调控 TRPM3 的分子机制：开启神经系统疾病治疗新征程

  瞬时受体电位通道 M 亚家族成员 3（TRPM3）是一种可通透 Ca2+的阳离子通道，能被神经甾体硫酸孕烯醇酮（PregS）或热激活，在周围感觉系统中充当伤害感受器。近期发现，TRPM3 功能获得性突变会引发常染色体显性神经发育障碍，这凸显了它在中枢神经系统中的重要作用。值得注意的是，TRPM3 抑制剂扑米酮（一种抗惊厥药）已被证实，对治疗 TRPM3 相关神经系统疾病患者和热痛觉小鼠模型有效。然而，人们对于神经甾体、抑制剂和疾病突变对 TRPM3 的影响了解有限。此次研究展示了小鼠 TRPM3 与胆固醇半琥珀酸酯、扑米酮、PregS 以及合成激动剂 CIM 0216 复合物的冷冻电镜结构。研

  来源：Nature Structural & Molecular Biology

  时间：2025-01-23

• 解析生长激素释放肽受体结构与功能，为药物研发点亮新方向

  靶向生长激素释放肽受体（ghrelin receptor）的药物在厌食症、肥胖症和糖尿病的治疗方面具有潜力，但研发有效的药物颇具挑战。为解决这一广泛存在于药物靶点研究中的问题，本研究旨在探究阿那莫林（anamorelin）—— 唯一获批的靶向生长激素释放肽受体的药物，与其他合成药物作用机制的差异。研究解析了生长激素释放肽受体与阿那莫林、miniGq结合时的结构，揭示了阿那莫林的超激动活性。研究表明，化学结构不同的配体与受体结合方式独特，会使受体产生不同构象，进而偏向性地影响信号转导。此外，研究还展示了结构信息在识别影响药物作用的自然基因变异、发现严重功能缺陷方面的重要作用，为基于个体基因组序列

  来源：Nature Structural & Molecular Biology

  时间：2025-01-23

• 冷冻电镜揭示人转甲状腺素蛋白构象景观，为攻克相关疾病带来新曙光

  转甲状腺素蛋白（Transthyretin，TTR）是血液和脑脊液中天然的四聚体甲状腺素转运蛋白，其错误折叠和聚集会导致 TTR 淀粉样变性。一项合理的药物设计研究确定了小分子他氟米地司（tafamidis，Vyndamax）是天然 TTR 折叠的稳定剂，这种聚集抑制剂已获监管机构批准用于治疗 TTR 淀粉样变性。在这里，研究人员使用冷冻电镜（cryo-EM）研究了这个 55 kDa 四聚体在不存在配体以及存在一个或两个配体情况下的构象景观，揭示了四聚体结构中固有的不对称性以及以前未观察到的构象状态。这些发现为负协同配体结合以及导致 TTR 淀粉样变性的结构途径提供了关键的机制见解，突显了冷冻

  来源：Nature Structural & Molecular Biology

  时间：2025-01-23

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