• 靶向LRRC15的放射免疫治疗新策略：重塑肿瘤微环境并克服免疫治疗抵抗

  在肿瘤治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICI）虽然革新了临床实践，但其疗效仍局限于部分恶性肿瘤。绝大多数实体瘤——尤其是那些具有高度异质性和免疫抑制性微环境的肿瘤——对现有免疫疗法表现耐药。这种耐药性往往由转化生长因子-β（TGFβ）信号通路驱动，该通路能诱导肿瘤基质中癌症相关成纤维细胞（CAFs）的活化，形成物理和生化屏障阻碍免疫细胞浸润。近年来，富含亮氨酸重复序列蛋白15（LRRC15）作为TGFβ通路的下游靶点崭露头角，其在侵袭性肿瘤细胞和特定CAF亚群中特异性高表达，而在正常组织中几乎不表达，使其成为极具潜力的治疗靶点。针对这一挑战，由David Ulmert教授领衔的国际研究团队在《Si

  来源：Signal Transduction and Targeted Therapy

  时间：2025-10-01

• InterPLM：通过稀疏自编码器在蛋白质语言模型中发现可解释的特征

  摘要尽管蛋白质建模和设计方面取得了成功，但蛋白质语言模型（PLMs）的内部机制仍不为人所充分理解。在这里，我们提出了一个系统框架，利用稀疏自编码器从PLMs中提取并分析可解释的特征。通过在ESM-2嵌入上训练稀疏自编码器，我们识别出了数千个可解释的特征，这些特征突出了生物学概念，包括结合位点、结构基序和功能域。单个神经元在概念对齐方面的表现明显较差，这表明PLMs以某种叠加的方式存储概念。这种叠加现象在不同规模的模型中都存在，而且更大的PLMs能够捕捉到更多可解释的概念。除了已知的注释外，ESM-2还能在进化上不同的蛋白质家族之间发现一致的模式。为了系统地分析这些众多特征，我们开发了一种基于大

  来源：Nature Methods

  时间：2025-10-01

• 无需减重即可实现糖尿病前期缓解：2型糖尿病预防的新路径

  论文解读全球有超过4.6亿人罹患2型糖尿病（T2D），其相关并发症如神经病变、慢性肾病和心血管疾病使其成为全球前十大致死原因之一。更严峻的是，T2D发病率持续攀升，且中低收入国家患者占比最高，但基于体重管理目标的现行指南在这些地区难以普及。糖尿病前期作为T2D最突出的风险因素，年进展率高达5-10%，终身进展风险达74%，且独立增加血管疾病、癌症及神经退行性疾病风险。传统临床指南强调通过减重（如减轻初始体重5-10%）预防T2D，但长期体重维持困难，超过90%的减重者会出现体重反弹。因此，探索不依赖减重的代谢改善途径成为迫切需求。为此，研究人员对德国糖尿病研究中心（DZD）发起的多中心随机对照

  来源：Nature Medicine

  时间：2025-10-01

• 浆细胞样树突状细胞在系统性及呼吸道病毒感染中的非必需性与有害性作用——基于新型pDC缺失小鼠模型的机制研究

  在抗病毒免疫研究领域，浆细胞样树突状细胞(plasmacytoid dendritic cells, pDCs)长期以来被视为抗病毒防御的关键卫士。这类细胞具有独特的分子表达特征和专业化的功能特性，能够通过TLR7/TLR9-MyD88-IRF7信号通路快速产生大量I型和III型干扰素(IFN-I/III)，被认为是机体抵抗病毒感染的第一道防线。然而，这一传统认知背后存在着显著的科学争议：虽然pDCs在体外表现出强大的抗病毒潜力，但在体内病毒感染模型中的作用却缺乏确凿证据。许多遗传学操作或药理学干预手段在靶向pDCs的同时，也会影响其他免疫细胞的功能，导致研究结果解释上的困难。特别是在人类研究

  来源：Nature Immunology

  时间：2025-10-01

• 化疗诱导CA重复序列DNA片段通过cGAS–STING通路激活抗肿瘤免疫反应

  化疗引起的DNA损伤会释放具有免疫调节功能的分子模式。本研究揭示：在MSH2low肿瘤中，富含CA重复序列的DNA片段能以高亲和力结合cGAS（环鸟苷酸-腺苷酸合成酶），并通过相分离在细胞质中形成生物分子凝聚体，从而激活cGAS–STING（干扰素基因刺激因子）通路并引发抗肿瘤免疫反应。相反，从MSH2high肿瘤细胞释放的经典CA贫乏DNA会被AIM2（黑色素瘤缺乏因子2）识别，导致PD-L1（程序性死亡配体1）和IDO（吲哚胺2,3-双加氧酶）的上调，进而引发免疫抑制。在动物模型中，瘤内注射富含CA的DNA片段显著增强了PyMT肿瘤模型的抗肿瘤免疫力。临床分析进一步证实，乳腺癌化疗后组织中

  来源：Nature Immunology

  时间：2025-10-01

• 免疫与肾脏细胞时空互作调控自身免疫性肾病中新月体形成的机制研究

  快速进展性肾小球肾炎(Rapidly Progressive Glomerulonephritis, RPGN)是自身免疫性肾病中最具侵袭性的类型，以肾小球新月体形成为特征，导致肾功能急剧恶化。尽管已知肾小球壁上皮细胞(Parietal Epithelial Cells, PECs)的增殖是新月体形成的关键，但其具体分子机制尚不明确。临床治疗手段有限，患者常进展至终末期肾病，死亡率较高。因此，阐明新月体形成的细胞和分子机制对于开发靶向疗法至关重要。研究人员利用10x Genomics Xenium平台对57例人类肾脏样本（包括ANCA相关性肾炎、狼疮性肾炎和抗肾小球基底膜疾病）进行高分辨率空间

  来源：Nature Immunology

  时间：2025-10-01

• 疾病易感性与生存率的遗传效应有限重叠：多疾病全基因组关联研究揭示预后遗传机制新见解

  疾病进展的遗传机制一直是生物医学研究的核心问题，但相较于疾病易感性，其遗传基础尚不明确。临床实践中，许多药物旨在治疗而非预防疾病，且患者就诊时多已出现症状，因此预测疾病进展至关重要。然而，既往研究多聚焦易感性遗传位点，缺乏对预后机制的深入探索。大型生物银行与电子健康记录的整合为这一研究提供了契机。研究人员利用芬兰FinnGen、英国生物银行（UK Biobank）、爱沙尼亚生物银行等七大队列，针对九种常见疾病（包括阿尔茨海默病、乳腺癌、心力衰竭等），开展疾病特异性死亡率的全基因组关联研究（GWAS），比较其与易感性遗传架构的异同。主要技术方法包括：基于Cox比例风险模型（GATE/SPACox

  来源：Nature Genetics

  时间：2025-10-01

• 跨物种禽类胚胎干细胞系的成功建立及其在种系嵌合与生物多样性保护中的突破性应用

  禽类尤其是鸡，作为发育生物学、病毒学、免疫学和表观遗传学等领域的重要模式生物，长期以来因缺乏有效的遗传操作工具而限制了其应用潜力。尽管小鼠和大鼠的种系兼容胚胎干细胞(ES细胞)已被成功建立，但禽类ES细胞的衍生一直面临重大挑战。传统观点认为禽类种系规范可能通过母系遗传预先决定，无法从外胚层细胞或衍生ES细胞中诱导产生。虽然禽类原始生殖细胞(PGCs)的研究取得了一定进展，但其培养体系主要局限于鸡，且无法分化为体细胞 lineages。这种技术瓶颈严重制约了禽类遗传学研究和生物技术应用。为突破这一困境，Xi Chen等研究人员在《Nature Biotechnology》发表了题为"Deriva

  来源：Nature Biotechnology

  时间：2025-10-01

• 肠道菌源尸胺通过浓度依赖性免疫代谢重编程调控巨噬细胞功能影响结肠炎症的新机制

  在人体复杂的肠道生态系统中，数以万亿计的微生物与宿主细胞进行着不间断的对话，它们产生的微小分子深刻地影响着我们的健康与疾病。炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，正是一种与肠道菌群失调密切相关的慢性炎症性疾病。在IBD患者体内，肠道免疫系统，尤其是巨噬细胞，表现出持续且异常的活化状态。近年来的研究发现，这种异常的免疫反应与细胞能量代谢的深刻改变相伴相随——肠道巨噬细胞似乎更倾向于使用效率相对较低的糖酵解来获取能量，而不是高效的线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）。这种代谢“开关”的扳动，与促炎症信号的持续释放直接相关。然而，一个关键的科学问题悬而未决：究竟是肠道中的哪些“信使”在幕后操

  来源：Cell Host & Microbe

  时间：2025-10-01

• 间歇性禁食通过器官间通讯改善糖尿病性骨质疏松的进展

  引言人类胃肠道（GI）内栖息着数万亿微生物细胞，形成了一个动态的生态系统，其功能相当于一个完整的器官。这些微生物在维持健康和调节疾病进程中发挥着关键作用。肠道微生物组的组成和功能改变，通常被描述为肠道微生物群紊乱，常常与各种健康问题相关。肠道微生物组的一个核心功能是代谢膳食和宿主衍生成分，产生短链脂肪酸（SCFAs）、维生素、吲哚和次级胆汁酸等生物活性化合物，这些都是宿主生理机能的重要调节器和介质。SCFAs作为信号分子，介导组蛋白去乙酰化和细胞增殖，并激活G蛋白偶联受体如GPR41和GPR43，有助于管理肥胖和糖尿病，并抑制结肠炎症和癌变。饮食是肠道微生物组组成和功能的主要决定因素，从而显著

  来源：Gut Microbes

  时间：2025-10-01

• 机械渗透信号通过调控染色质状态和核相分离决定多能干细胞命运转变

  在生命最初的旅程中，一个简单的受精卵如何演变成拥有数百种细胞类型的复杂有机体，一直是发育生物学领域的核心谜题。多能干细胞作为能够分化为任何细胞类型的"万能细胞"，其命运决定过程受到精密调控。虽然科学家们已经揭示了诸多调控多能性的信号通路和基因调控网络，但这些生化信号如何与细胞的物理特性——形态变化、机械力作用等——协同工作，仍然是一个待解的重要问题。近年来，越来越多的证据表明，机械力在细胞命运决定中扮演着关键角色。细胞不仅通过化学信号"感知"周围环境，还能通过物理力"感受"外界环境。细胞核作为细胞的"控制中心"，其形态和力学特性的变化可能直接影响基因表达。然而，这种机械信号如何转化为染色质状态

  来源：Nature Cell Biology

  时间：2025-10-01

• 靶向HOXB3相变揭示胶质母细胞瘤异质性治疗新策略

  胶质母细胞瘤（GBM）存在显著异质性，但针对该特性的治疗策略仍不完善。研究者采用单细胞CUT&Tag技术分析H3K27ac修饰，发现GBM核心调控回路（CRC）存在明显异质性。特别值得注意的是，CRC因子（尤其是HOXB3）的相变状态受其内在无序区域和与RUNX1相互作用调控，进而驱动表型异化。基于此，团队合成穿膜肽P621-R9，可有效破坏HOXB3凝聚体结构，改变染色质三维构象，并显著抑制超级增强子关联致癌基因的转录活性。在携带HOXB3凝聚体的GBM人源肿瘤异种移植（PDX）模型中，P621-R9处理能选择性抑制肿瘤生成，而对不具该凝聚体的模型无效。这项研究揭示了CRC相变在GB

  来源：Nature Cell Biology

  时间：2025-10-01

• 多器官成像基因组学与蛋白质组学揭示脑-心-眼轴在人类衰老与疾病中的作用

  随着人口老龄化加剧，神经退行性疾病、心血管疾病和眼科疾病等复杂疾病日益成为全球健康的主要挑战。传统研究多聚焦于单一器官系统，然而，越来越多的证据表明，不同器官系统之间存在密切的相互作用，共同影响人类健康和疾病进程。脑、心和眼作为人体最重要的器官，分别主导着神经认知、血液循环和视觉功能，它们之间的关联虽在临床观察中被隐约察觉，却始终缺乏系统性的科学阐释。近年来，大型生物银行如英国生物银行（UK Biobank）的建立，提供了包括多器官成像、遗传学和蛋白质组学在内的大规模多组学数据，为探索多器官之间的内在联系提供了前所未有的机遇。在此背景下，由MULTI Consortium主导，Junhao W

  来源：Nature Biomedical Engineering

  时间：2025-10-01

• 肝内CD4 T细胞辅助新机制：Kupffer细胞通过IL-27增强HBV特异性免疫应答

  肝脏作为免疫特惠器官，长期面临病毒感染的挑战，尤其在乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染中，免疫系统往往难以有效清除病毒。这种困境源于肝脏独特的免疫耐受环境，以及持续抗原暴露导致的T细胞功能耗竭。尽管免疫检查点阻断疗法在癌症治疗中取得突破，但对慢性病毒感染，特别是肝脏主导的感染效果有限。因此，深入探索肝内抗病毒T细胞应答的调控机制，成为开发新治疗策略的关键。在这一背景下，Venzin及其团队在《Trends in Immunology》发表的研究揭示了肝内CD4 T细胞辅助的新机制。他们发现，在HBV感染模型中，肝脏驻留的Kupffer细胞（肝脏中的巨噬细胞）通过与被CD40L"许可"的CD4 T细

  来源：TRENDS IN Immunology

  时间：2025-10-01

• 幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）吲哚感应化学受体（TlpA）的发现及其功能机制研究

  研究揭示吲哚（indole）作为一种广泛存在的跨界信号分子，可直接与幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）的化学受体TlpA结合。该受体通过其独特的dCache结构域膜近端口袋（membrane-proximal pocket）感知生理浓度范围内的吲哚及其类似物（如menadione），并引发趋避反应（chemorepellent response）。值得注意的是，典型dCache结构域的配体结合位点通常位于膜远端，但TlpA打破了这一范式。通过在大肠杆菌（Escherichia coli）中构建嵌合受体TlpA-Tar的实验，进一步验证了TlpA感应结构域的功能保守性。该趋避效

  来源：Current Biology

  时间：2025-10-01

• Treg细胞与小胶质细胞通过CTLA-4/Abcg1轴调控胆固醇代谢促进脊髓损伤修复

  研究团队通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）、流式细胞术和免疫荧光技术发现，胸腺来源的调节性T细胞（Treg）在脊髓损伤（SCI）后约3天（3 dpi）通过外周血浸润受损脊髓区域。清除Treg细胞会显著加重脊髓损伤并阻碍长期功能恢复。转录组分析显示，这些Treg细胞具有强烈的抗炎特性，并能调控邻近小胶质细胞的胆固醇代谢过程。进一步的单细胞测序数据揭示了SCI相关Treg细胞的克隆性特征。值得注意的是，小胶质细胞（而非巨噬细胞）上的主要组织相容性复合体II类分子（MHC II）对维持Treg细胞的数量和神经保护功能至关重要——其中吞噬髓鞘碎片的小胶质细胞可激活Treg细胞，从而发挥显著的神

  来源：Neuron

  时间：2025-10-01

• 综述：从淋巴毒素到三级淋巴结构及更远

  引言：连接两个研究领域的桥梁淋巴器官发育和炎症反应曾是两个独立的研究领域。淋巴毒素（LT）和肿瘤坏死因子（TNF）作为炎症介质被发现，而随后的研究惊人地揭示LT同样是次级淋巴器官（SLO）发育的关键调控因子，并能诱导产生与SLO高度相似的三级淋巴器官（TLO）或三级淋巴结构（TLS）。这一发现使得这两个领域交汇融合。TLS最初在rat insulin promoter驱动LT表达（RIPLT）的转基因小鼠中被描述，常见于自身免疫疾病、动脉粥样硬化、移植物排斥、微生物感染、衰老和癌症等慢性炎症情境中。LT与TNF的早期角色：杀伤与炎症介质LT的发现源于对细胞免疫的研究。20世纪60年代，研究发现

  来源：Immunological Reviews

  时间：2025-10-01

• 前导链与滞后链无碱基位点对脊椎动物复制体进程的差异性影响及类似的旁路机制

  每天每个人类细胞中会形成约15,000个无碱基位点（AP位点），这些位点既可能自发产生，也可能由DNA糖基化酶切除受损碱基而形成。作为最常见的DNA损伤形式之一，AP位点不仅干扰DNA复制，还具有复杂的生物学效应，因为它们能够被加工成其他类型的损伤，如单链断裂(SSBs)、DNA-蛋白质交联(DPCs)和DNA链间交联(ICLs)。然而，人们对AP位点如何影响复制体（replisome）进程、引发何种修复途径，以及这些效应是否取决于受损的模板链，仍知之甚少。为了解决这些问题，范德比尔特大学医学院的生物化学家Matthew T. Cranford、Steven N. Dahmen、David C

  来源：Nucleic Acids Research

  时间：2025-10-01

• 多聚胞嘧啶结合蛋白(PCBPs)介导的铁敏感性RNA调控新机制：连接铁稳态与转录组重塑的关键桥梁

  在细胞生命活动的精密调控网络中，铁离子扮演着不可或缺的角色。作为多种酶促反应的关键辅因子，铁参与DNA合成、氧化磷酸化等重要细胞过程，维持着正常的细胞功能。然而，铁平衡是一把双刃剑——过多或过少的铁都会导致细胞功能障碍甚至毒性反应。长期以来，科学家们已知细胞通过转录后机制来应对铁可用性的变化，其中铁调节蛋白(IRP) 1和2通过结合铁调节元件(IRE)来调控铁稳态相关基因的翻译。但越来越多的证据表明，铁敏感性RNA调控的范围可能远超出我们的想象。近年来，研究人员发现了另外两种铁敏感的RNA结合蛋白(RBP)：tristetraprolin(ZFP36)在铁缺乏时上调，特异性降低电子传递链中铁依

  来源：Nucleic Acids Research

  时间：2025-10-01

• 呼吸复合体I中G527E突变导致濒危亚平宁棕熊线粒体生物能量功能受损的机制研究

  通过整合细胞实验与分子动力学模拟，研究人员揭示了亚平宁棕熊（濒危物种，现存约50只）线粒体呼吸复合体I中ND5亚基的G527E突变对生物能量功能的损害机制。实验显示，该突变使线粒体跨膜电位下降约40%，钙离子摄取能力降低25%，同时活性氧（ROS）生成增加45%。对熊原代成纤维细胞的进一步验证表明，突变个体氧消耗量减少且线粒体更新功能受损。分子动力学模拟发现，G527E突变导致ND5及其关联亚基NDUFB8刚性增强，并改变复合体I内部关键水通道的水合动力学特性——这些通道对质子泵功能至关重要。该研究首次在非模式濒危物种中通过多学科方法（保护基因组学+细胞生物学+计算生物物理学）验证了有害突变的

  来源：Proceedings of the National Academy of Sciences

  时间：2025-10-01

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