• 单核苷酸变异导致COL6A1/2/3基因外显子跳跃与胶原VI相关肌营养不良症的治疗策略研究

  论文解读胶原VI相关肌营养不良症（COL6RD）是一类以近端肌肉无力和关节挛缩为特征的遗传性疾病，其致病基因包括COL6A1、COL6A2和COL6A3。此类疾病临床表现多样，从轻微的Bethlem肌病到严重的Ullrich先天性肌营养不良症不等。传统观点认为，这些基因的单核苷酸变异（SNV）多导致氨基酸替换，但近年研究发现，外显子末端的SNV可能通过影响剪接过程引发外显子跳跃，进而导致严重表型。然而，目前对3′端SNV如何调控剪接的具体机制仍不明确，且缺乏有效的治疗策略。为此，日本国立神经精神中心及日本医療研究開発機構的研究团队针对COL6A1至COL6A3基因开展了系统性研究，旨在揭示3′

  来源：Genetics in Medicine

  时间：2025-05-27

• X连锁多系统疾病新机制：GPKOW基因C端移码变异导致RNA剪接异常

  在遗传医学领域，X染色体相关疾病的致病基因鉴定始终是研究热点。GPKOW作为编码核RNA结合蛋白的基因，虽已知参与mRNA剪接过程，但其与人类疾病的关联长期缺乏证据。此前仅有一例家系报道提示GPKOW剪接位点变异可能导致男性致死性小头畸形，但致病机制未明。更关键的是，基因组数据库gnomAD显示该基因对功能缺失变异高度敏感（pLI=1），暗示其可能参与重要生物学过程。这些未解之谜促使研究人员深入探索GPKOW的病理机制。为揭示GPKOW的生物学功能与疾病关联，来自贝勒医学院等机构的研究团队开展多维度研究。通过对2个家系3例男性患者的临床特征分析，发现其均携带GPKOW最后外显子的移码变异。令人

  来源：Genetics in Medicine

  时间：2025-05-27

• CAP/ACMG CYCGH能力验证项目十年回顾：基因组拷贝数变异检测的标准化进程与挑战

  在基因组医学时代，染色体微阵列分析（CMA）已成为诊断发育异常和智力障碍的金标准，但不同实验室对拷贝数变异（CNV）的检测能力参差不齐。美国病理学家学会（CAP）与医学遗传学学院（ACMG）意识到，亟需建立统一的质量评估体系来保障临床检测的可靠性。这项发表在《Genetics in Medicine》的研究，通过长达十年的能力验证数据，揭示了基因组检测标准化进程中的关键突破与现存挑战。研究团队采用双盲法分析22次PT调查（每年A/B两次邮寄），包含44个湿实验样本（DNA标本）和配套干实验（纸质挑战题）。通过统计全球实验室对靶向CNV的检出率，结合平台特异性数据（如Agilent CMA平台）

  来源：Genetics in Medicine

  时间：2025-05-27

• 基于约束编码区注释与新生变异状态分析的罕见病精准诊断新策略

  罕见病诊断一直是医学遗传学领域的重大挑战。尽管二代测序(NGS)技术如全基因组测序(GS)已广泛应用于临床，但海量变异数据的解读效率成为制约诊断率提升的关键瓶颈。现有研究表明，健康人群约束编码区(CCR)中功能变异极度匮乏，而新生变异(Dn)在孟德尔遗传病中具有明确致病性，但如何系统评估这两类特征的协同诊断价值尚缺乏大规模研究证据。英国基因组学英格兰(Genomics England)的研究团队在《Genetics in Medicine》发表的重要研究，基于10万基因组计划(100KGP)的3090例患者队列，开发了整合CCR注释与Dn状态分析的创新流程。研究采用自动化Dn变异识别管道，结合

  来源：Genetics in Medicine

  时间：2025-05-27

• "鹅去氧胆酸(CDCA)治疗脑腱黄瘤病(CTX)的疗效与安全性：一项随机双盲交叉III期研究揭示关键生物标志物变化与治疗必要性"

  脑腱黄瘤病(CTX)是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由CYP27A1基因突变导致固醇27-羟化酶缺陷，引发胆汁酸合成障碍和毒性代谢物蓄积。患者表现为慢性腹泻、白内障、肌腱黄瘤和进行性神经功能恶化，未经治疗通常在50岁前死亡。尽管鹅去氧胆酸(CDCA)自1984年就被视为标准疗法，但其在美国长期未获正式批准，且缺乏严格对照试验数据。由于CTX进展迅速，传统长期安慰剂对照试验存在伦理风险，这促使研究人员设计了创新的随机撤药试验方案。为填补这一空白，由多国学者组成的RESTORE研究组在《Genetics in Medicine》发表了这项关键研究。研究采用24周随机双盲交叉设计，纳入14例经基因确

  来源：Genetics in Medicine

  时间：2025-05-27

• 比较与整合医学遗传学本科教育能力要求：APHMG与PCME能力框架的互补性研究

  论文解读随着精准医学的快速发展，医学遗传学在临床实践中的重要性日益凸显。然而，当前美国医学教育体系中对遗传学能力的培养仍存在显著不足。为解决这一问题，佛罗里达大学的研究人员系统比较了美国医学遗传学教授协会（APHMG）与病理学主席协会（APC）发布的医学遗传学本科教育能力框架，旨在识别现有教育体系中的知识缺口，并提出改进建议。研究背景指出，尽管能力导向的医学教育（CBME）已成为全球医学教育的核心理念，但在本科阶段（UME）的应用仍缺乏统一标准。APHMG的能力框架侧重于遗传性疾病的诊断与管理，而APC的病理学能力框架（PCME）则更关注实验室诊断技术。然而，现有文献表明，医学生在非遗传性肿瘤

  来源：Genetics in Medicine

  时间：2025-05-27

• 多因素评估结合多基因风险评分对乳腺癌风险告知的心理情绪影响：PERSPECTIVE I&I研究启示

  乳腺癌风险预测技术的快速发展带来了新的临床伦理挑战——当女性通过多因素评估模型（含多基因风险评分PRS）获知自己未来十年的精确患病概率时，这种数字化风险告知是否会引发持续性心理阴影？传统风险评估仅依赖家族史和临床因素，而整合PRS的现代算法虽能提升预测精度，但其对接受者情绪波动的长期影响尚缺乏大规模实证证据。这正是PERSPECTIVE I&I研究试图解答的核心问题。加拿大研究团队在《Genetics in Medicine》发表的这项前瞻性研究，创新性地追踪了2734名接受多因素风险评估（结合临床因素、乳腺密度和PRS）女性的心理轨迹。研究采用标准化问卷定期评估乳腺癌担忧程度、心理痛

  来源：Genetics in Medicine

  时间：2025-05-27

• 基于数据驱动的全球基因组新生儿筛查计划遗传病基因优先级评估模型构建

  随着基因组测序技术成本的降低，全球已有超过30项研究正在探索将新生儿测序(NBSeq)应用于扩展传统新生儿筛查范围。然而令人惊讶的是，不同项目间基因选择差异巨大——从134到4,299个基因不等，仅有74个(1.7%)基因被80%以上项目共同纳入。这种"基因选择混乱"现象暴露出缺乏标准化评估体系的严峻问题：哪些基因真正值得纳入公共卫生筛查？如何平衡科学证据与区域差异？为回答这些问题，研究人员开展了一项开创性研究。通过系统收集27个NBSeq项目中4,390个基因的25维特征数据，研究团队首次构建了基因优先级的量化评估体系。令人瞩目的是，该成果发表在医学遗传学领域顶级期刊《Genetics in

  来源：Genetics in Medicine

  时间：2025-05-27

• Pegtibatinase酶替代疗法在经典同型半胱氨酸尿症成人患者中的安全性与疗效：COMPOSE® 1/2期随机试验突破性成果

  经典同型半胱氨酸尿症(HCU)是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由于胱硫醚β-合成酶(CBS)缺陷导致同型半胱氨酸代谢障碍。患者血浆总同型半胱氨酸(tHcy)水平异常升高，引发血栓栓塞、晶状体脱位和神经发育异常等严重并发症。当前标准治疗包括低蛋白饮食、维生素B6和甜菜碱，但约半数患者仍无法达到tHcy<100 μM的治疗目标，亟需新型治疗方案。针对这一临床需求，研究人员开展了COMPOSE® 1/2期随机对照试验(NCT03406611)，评估重组酶替代疗法pegtibatinase的安全性和有效性。该研究发表在《Genetics in Medicine》杂志，采用多中心、剂量递增设计，将

  来源：Genetics in Medicine

  时间：2025-05-27

• 拉丁裔群体基因检测意向的能动性重构：携带者筛查与癌症易感性检测的预测因子分析

  基因检测技术的快速发展为疾病预防和精准医疗带来了革命性变革，但在不同族裔群体中的应用仍存在显著差异。拉丁裔作为美国最大的少数族裔群体，其基因检测参与率持续低于全国平均水平。既往研究多聚焦于知识普及和态度转变，却忽视了更深层次的行为驱动因素。这种认知空白使得针对该群体的干预措施往往收效甚微。为破解这一困局，研究人员在《Genetics in Medicine》发表了一项开创性研究。该研究首次将整合行为模型(Integrated Behavioral Model, IBM)应用于拉丁裔群体的基因检测行为分析，重点考察了携带者筛查(carrier screening, CS)和癌症易感性检测(can

  来源：Genetics in Medicine

  时间：2025-05-27

• 苯丙酮尿症长期管理新策略：基于PRISM-3期开放标签延伸研究的pegvaliase(帕金瓦酶)药代动力学/药效学模型构建与临床转化

  苯丙酮尿症(PKU)这种常染色体隐性遗传病，就像身体里安装了一个错误的代谢"开关"——由于苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺陷，苯丙氨酸(Phe)在血液中不断累积，最终导致智力障碍和精神行为异常。虽然新生儿筛查和低Phe饮食能控制症状，但"舌尖上的枷锁"让患者终生面临营养不良和心理压力。更棘手的是，即便新型酶替代疗法pegvaliase(一种聚乙二醇化苯丙氨酸解氨酶)在PRISM-3期试验中展现出降Phe潜力，但个体间差异巨大的药物清除率，使得临床医生如同在迷雾中调整剂量。为破解这一难题，研究人员深入分析了PRISM系列试验(NCT01819727等)的参与者数据。通过构建pegvaliase药代动力

  来源：Genetics in Medicine

  时间：2025-05-27

• eMERGE网络中医疗费用覆盖的公平性与实施挑战：基因组转化研究的实践启示

  研究背景在基因组学驱动的转化研究中，一个长期被忽视的难题浮出水面：当研究推荐高风险个体接受临床干预时，谁来承担这些医疗费用？传统研究范式往往假设参与者能自主支付后续护理，但现实是，经济壁垒可能直接剥夺部分人群的参与机会。eMERGE（电子医学记录与基因组学）网络的研究人员敏锐捕捉到这一矛盾——当基于多基因风险评分（Polygenic Risk Scores, PRS）等工具识别出高危人群后，若无法解决费用覆盖问题，不仅加剧健康不平等，更可能扭曲研究结果的普适性。研究方法美国eMERGE网络的研究团队设计了两阶段调查：第一阶段（Survey-I）征集各站点对特定护理建议支付方式的偏好；第二阶段（

  来源：Genetics in Medicine

  时间：2025-05-27

• 综述：靶向癌症干细胞中的铁死亡：改善癌症治疗的新策略

  铁死亡与脂质过氧化铁死亡是一种铁依赖性、非凋亡性细胞死亡形式，核心特征为铁蓄积和脂质过氧化。多不饱和脂肪酸（PUFAs）在酶促反应（如ACSL4/LPCAT3介导的酯化）或Fenton反应（Fe2+催化）作用下生成脂质过氧化物（LPO），导致细胞膜损伤。其中，脂氧合酶（ALOX5/12）和铁代谢关键蛋白（如TfR/STEAP3）是调控铁死亡的核心分子。铁死亡的防御通路细胞通过多重机制抵抗铁死亡：GPX4/GSH轴：谷胱甘肽（GSH）依赖的GPX4将脂质过氧化物还原为醇类，其活性受SLC7A11介导的胱氨酸摄取调控。FSP1/CoQH2通路：膜定位的FSP1通过还原辅酶Q10（CoQH2）清除自

  来源：Genes & Diseases

  时间：2025-05-27

• 及分隔符 综述：食管鳞状细胞癌（ESCC）类器官在药物筛选和治疗优化中的潜力与挑战

  文章内容食管鳞状细胞癌（ESCC）是全球第六大致命恶性肿瘤之一，以其极低的五年生存率而闻名。该癌症在亚洲国家尤为普遍，受到多种因素的影响，包括饮食习惯。近年来，类器官作为一种新兴的生物资源，因其三维结构和对实际器官结构和功能的模仿，成为疾病建模、药物测试、个性化医疗和复杂生物学过程研究的强大工具。ESCC是一种高度恶性的癌症，预后极差，尤其在东亚和非洲地区发病率和死亡率居高不下。每年全球新增食管癌病例超过50万例，其中90%以上为ESCC。ESCC的病因复杂，涉及环境因素、病毒感染、特定基因突变、异常基因表达和信号传导通路的失调。早期症状不明显常导致晚期诊断，增加了治疗的难度。ESCC的治疗面

  来源：Genes & Diseases

  时间：2025-05-27

• 转化基因组学研究中未确诊患者的可持续性研究：定义、必要性及实施路径

  在精准医疗时代，基因组测序技术(Next Generation Sequencing, NGS)已为约30%的未确诊疾病患者带来答案，但研究结束后如何持续追踪这些"基因组孤儿"成为新挑战。当最初检测未能确诊时，患者往往陷入"数据沉睡"状态——他们的基因组数据未被定期重新分析，错失新发现致病基因的机会。这种困境催生了关于转化基因组学研究可持续性的核心拷问：研究者对参与者的科学责任究竟应该持续多久？来自北美研究团队在《Genetics in Medicine》发表的研究，通过半结构化访谈(semi-structured interviews)21个未确诊疾病研究项目负责人，采用主题内容分析法(th

  来源：Genetics in Medicine

  时间：2025-05-27

• 艾度硫酸酯酶β治疗黏多糖贮积症II型的疗效与安全性：一项与历史安慰剂对照的III期两阶段研究

  黏多糖贮积症II型（MPS II，又称亨特综合征）是一种罕见的X连锁隐性遗传病，由于艾度硫酸酯酶（idursulfase）缺乏导致糖胺聚糖（GAGs）在组织中异常蓄积，引发多系统损害。患者常表现为骨骼畸形、器官肿大和神经功能退化，目前酶替代治疗是主要干预手段。然而，传统艾度硫酸酯酶存在免疫原性和疗效差异问题，亟需开发更优治疗方案。为验证新型艾度硫酸酯酶β（idursulfase beta）的临床价值，研究人员设计了一项III期两阶段研究。第一阶段采用随机双盲设计，比较艾度硫酸酯酶β与原研药52周疗效；第二阶段为单组开放试验，扩大样本量验证结果。研究创新性地引入历史安慰剂对照（来自TKT024试

  来源：Genetics in Medicine

  时间：2025-05-27

• 实验室驱动的主动重分析提高外显子测序诊断率

  论文解读外显子测序（Exome Sequencing, ES）作为精准医学的重要工具，已广泛应用于遗传病的诊断。然而，尽管ES技术在识别基因变异方面具有高效性，仍有相当比例的病例无法得到明确诊断。这不仅给患者及其家庭带来困扰，也对临床和实验室资源造成了额外负担。为了解决这一问题，研究人员开始探索重分析（reanalysis）策略，即在初次分析未能得出结论后，重新审视ES数据以期发现新的诊断线索。近年来，随着基因组学研究的快速发展，新的基因-疾病关系不断被发现，这为重分析提供了丰富的潜在资源。然而，何时以及如何进行重分析仍缺乏统一的标准。传统的重分析多由临床医生或家庭成员的进一步研究需求驱动，这

  来源：Genetics in Medicine

  时间：2025-05-27

• 综述：细胞外囊泡相关tRNA衍生片段在癌症进展中的新兴见解及临床应用潜力

  外泌体与tRFs的生物学特性外泌体作为40-160 nm的纳米级囊泡，通过携带tRFs等生物活性分子介导细胞间通讯。tRFs由成熟tRNA或前体经酶切产生，分为5′-tRFs、3′-tRFs和tRNA halves等亚型，通过结合mRNA或调控信号通路（如Wnt/β-catenin）影响肿瘤进程。例如，tRF-GluCTC-0005通过稳定WDR1 mRNA激活YAP信号，促进胰腺癌肝转移。tRFs在肿瘤进展中的多功能角色调控肿瘤微环境外泌体tRFs可重塑免疫微环境，如tRF-TSNA-14783通过抑制NF-κB通路诱导M2型巨噬细胞极化。在结直肠癌中，tRF-3022b通过结合LGALS1

  来源：Genes & Diseases

  时间：2025-05-27

• 局部前列腺癌患者及亲属的BRCA基因检测成本效益分析

  论文解读前列腺癌是全球男性第二大常见恶性肿瘤，其中约10%-15%的病例与遗传性胚系突变相关，尤其是BRCA1/2基因变异显著增加疾病风险及治疗耐药性1。然而，当前临床指南对局部前列腺癌（Localized Prostate Cancer, PCa）患者的遗传检测推荐存在分歧：高危/极高危患者及具有家族史或特定种族背景者被建议检测，但经济性存疑。澳大利亚团队通过构建半马尔可夫模型，首次量化了BRCA检测在局部PCa中的长期成本效益，并创新性纳入一级亲属级联检测策略。研究采用决策树联合半马尔可夫模型，模拟患者终身健康结局。队列来源于澳大利亚高危局部PCa患者数据库，纳入标准包括：临床分期T1c-

  来源：Genetics in Medicine

  时间：2025-05-27

• 临床基因检测主流化：构建标准化框架以优化遗传资源分配与患者诊疗

  在医学迈向精准化的时代，基因检测已成为疾病诊断和治疗的基石。然而一个尖锐的矛盾日益凸显：全科医生转诊遗传专科的等待时间长达18个月，而高达40%的转诊最终被评估为"非必要"。这种低效不仅延误诊疗，更造成本就有限的遗传学资源（全球临床遗传学家密度仅1.3/10万人）的严重浪费。面对这一困境，加拿大20家临床遗传服务机构联合开展了一项开创性研究，提出通过"主流化（Mainstreaming）"模式——即训练非遗传专科医师参与基因检测流程——来重构医疗资源配置体系。这项发表在《Genetics in Medicine》的研究首次建立了可量化评估的四大主流化模型框架，为全球医疗系统应对遗传服务供需失衡

  来源：Genetics in Medicine

  时间：2025-05-27

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