• MISO 多模态空间组学建模：解锁组织复杂性的 “密码”

  空间分子分析技术的发展，为生物医学研究者们深入探索细胞定位与组织功能间的关系提供了宝贵契机。而如何有效地对多模态空间组学数据进行建模，成为理解组织复杂性及其潜在生物学机制的关键。随着空间分辨率的提升，能生成亚细胞分辨率空间分子数据的技术应运而生，这就急需开发高效的计算方法来处理由此产生的大规模数据集。MISO（多模态空间组学，MultI-modal Spatial Omics）是一种通用的特征提取和聚类算法，它能够整合来自不同空间组学实验的多种模态数据，且具有高空间分辨率。在涵盖基因表达、蛋白质表达、表观遗传学、代谢组学以及组织组织学等多种模态的各类数据集中，MISO 都展现出了卓越的性能。在

  来源：Nature Methods

  时间：2025-01-23

• PF555：开启活细胞单蛋白长期成像新征程的超光稳定有机染料

  有机染料因其光稳定性和高亮度等优势特性，在活细胞成像中发挥着至关重要的作用。此处介绍一种超光稳定且明亮的有机染料 Phoenix Fluor 555（PF555），它的光漂白寿命比传统有机染料长一个数量级，并且无需任何抗光漂白添加剂。PF555 具有不对称菁结构，在传统花菁 - 3（Cyanine-3）中吲哚的一侧被 3 - 氧代喹啉所取代。PF555 为长期活细胞单分子成像提供了强大工具，在生理条件下，对活细胞质膜上表皮生长因子受体与网格蛋白包被结构的动态单分子相互作用进行成像，就证明了这一点。

  来源：Nature Methods

  时间：2025-01-23

• Chip-Tip 工作流程：开启单细胞蛋白质组学深度研究新时代

  单细胞蛋白质组学研究背景多细胞生物由多种细胞类型组成，每种细胞执行独特功能。单细胞 RNA 测序虽为细胞生物学研究带来变革，但信使 RNA（mRNA）不能直接反映细胞活动。蛋白质分析能更直接、全面地理解细胞功能、调控机制和疾病过程，可捕捉 mRNA 分析无法体现的翻译后修饰（PTMs）、蛋白质多样性和功能信息。单细胞蛋白质组学（SCP）成为蛋白质组学新前沿，有助于深入了解细胞分化和疾病，可用于描绘细胞群体功能表型、阐释细胞和胚胎发育、预测疾病发展轨迹、确定细胞特异性表面标记和潜在治疗靶点。然而，SCP 尚处于发展初期，面临序列深度、通量和可重复性等挑战，限制了其广泛应用。Chip-Tip 工作

  来源：Nature Methods

  时间：2025-01-23

• 基于 DNA 甲基化表观突变实现小鼠与人类高分辨率、无创单细胞谱系追踪的重大突破

  体内谱系追踪对于揭示组织发育和体内平衡的基本原理具有巨大潜力。然而，目前人类谱系追踪依赖极其罕见的体细胞突变，这限制了时间分辨率和谱系准确性。在此，研究人员开发了一种基于 DNA 甲基化频繁表观突变（epimutations）的通用谱系追踪工具，这得益于计算方法 MethylTree。利用具有已知谱系和表型标签的单细胞全基因组 DNA 甲基化数据集，MethylTree 在不同细胞类型、发育阶段和物种中，几乎能以 100% 的准确率重构谱系历史。研究人员在小鼠和人类血液中展示了基于表观突变的单细胞多组学谱系追踪，MethylTree 重现了造血过程中的分化层级。将 MethylTree 应用于

  来源：Nature Methods

  时间：2025-01-23

• 单细胞蛋白质组学新突破：揭秘细胞异质性，助力生命科学研究

  在生命科学的微观世界里，细胞如同一个个神秘的小宇宙，蕴含着无尽的奥秘。单细胞蛋白质组学（SCP）作为探索细胞微观世界的有力工具，近年来备受关注。然而，尽管在样本制备、仪器设备和数据分析等方面取得了显著进展，SCP 仍面临着蛋白质组深度和定量性能的限制。这就好比我们拿着一张分辨率有限的地图，难以精确地描绘出细胞内蛋白质的复杂 “地貌”。在研究细胞的过程中，我们迫切需要更清晰、更准确地了解细胞内蛋白质的种类和数量，以揭示细胞的功能和特性，以及它们在疾病发生发展中的作用。为了解决这些问题，来自奥地利维也纳生物中心分子病理学研究所（IMP）等多个机构的研究人员 Julia A. Bubis、Tabiw

  来源：Nature Methods

  时间：2025-01-23

• URV-SRS：开启细胞代谢无标记纳米级成像新时代

  细胞代谢的超分辨率成像受到小代谢物与荧光染料不相容以及成像质谱分辨率有限的阻碍。超灵敏重加权可见受激拉曼散射（URV-SRS）是一种无标记振动成像技术，可用于细胞内代谢物的多重纳米级成像。研究人员开发了一种具有广泛脉冲啁啾的可见受激拉曼散射（SRS）显微镜，将检测限提高到约 4000 个分子，并引入了一种自监督多智能体去噪器，将 SRS 中的非独立噪声抑制超过 7.2 dB，使灵敏度比近红外 SRS 提高了 50 倍。利用增强的灵敏度，研究人员采用傅里叶重加权法放大了以前被噪声淹没的小于 100nm 的空间频率。经傅里叶环相关验证，在细胞成像中实现了 86nm 的横向分辨率。研究人员可视化了宿

  来源：Nature Methods

  时间：2025-01-23

• CAR-T 细胞疗法后 T 细胞恶性肿瘤风险研究：极低风险带来新希望

  嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法后发生 T 细胞恶性肿瘤的风险备受关注，但其真实发生率仍不明确。此次分析了 DESCAR-T 注册数据库，该数据库涵盖了自 2018 年 7 月 1 日起在法国接受 CAR-T 细胞疗法的所有儿科和成年血液恶性肿瘤患者。纳入的 3066 名患者中，有 2536 例 B 细胞淋巴瘤、162 例 B 细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）和 368 例多发性骨髓瘤。其中，1680 人（54.8%）接受了阿基仑赛（axicabtagene ciloleucel）治疗，205 人（6.7%）接受了贝林妥欧单抗（brexucabtagene autoleucel）治疗，44

  来源：Nature Medicine

  时间：2025-01-23

• 超灵敏 ctDNA 检测：早期肺腺癌术前精准分层的新希望

  在癌症治疗领域，精准评估早期肿瘤患者的临床风险，对于制定个性化治疗方案、提高治愈率至关重要。循环肿瘤 DNA（ctDNA）检测作为一种极具潜力的手段，有望实现这一目标。ctDNA 是源自肿瘤的游离 DNA，术前 ctDNA 状态可作为生物标志物，术后检测能指导辅助治疗方案选择，随访时监测分子残留疾病（MRD）还可早于常规临床监测发现癌症复发。然而，当前临床应用中，ctDNA 检测却面临着重重困境。由于血浆中 ctDNA 水平极低，常低于 100 ppm，加上非恶性细胞产生的游离 DNA（cfDNA）变异、测序误差以及不确定潜能的克隆性造血（CHIP）产生的变异干扰，使得术前 ctDNA 检测难

  来源：Nature Medicine

  时间：2025-01-23

• 靶向转录后调控因子 PCIF1：解锁 CD8+T 细胞抗癌潜能的新策略

  摘要：基于 T 细胞的免疫疗法彻底改变了癌症治疗方式，然而持久有效的治疗反应仍难以实现。研究显示，RNA N62′-O - 二甲基腺苷（m6Am）甲基转移酶 PCIF1 对 CD8+T 细胞的抗肿瘤反应具有负向调控作用。全身或 T 细胞特异性敲除（KO）Pcif1 基因可抑制小鼠肿瘤生长。单细胞 RNA 测序表明，Pcif1 基因缺陷型小鼠体内肿瘤浸润性细胞毒性 CD8+T 细胞数量增加。从机制上讲，蛋白质组学和 m6Am测序分析指出，敲除 Pcif1 基因会使 m6Am修饰的靶标水平上升，尤其是铁死亡抑制基因（Fth1、Slc3a2）和 T 细胞激活基因 Cd69，这使细胞获得对铁死亡的抗性

  来源：Nature Immunology

  时间：2025-01-23

• 多激酶抑制剂筛选鉴定出维持干细胞样嵌合抗原受体T细胞表型的关键靶点及其抗肿瘤机制研究

  在肿瘤免疫治疗领域，嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法虽在血液肿瘤中取得突破，但临床响应持久性仍受限于T细胞终末分化导致的衰竭。尤其令人困扰的是，具有自我更新能力的T记忆干细胞(TSCM)亚群在体外扩增过程中极易丢失，这直接影响了CAR-T细胞的体内持久性和再攻击能力。传统方法如细胞因子调控或Wnt/β-catenin通路激活虽有一定效果，但存在操作复杂或脱靶风险。更关键的是，当前对维持TSCM表型的分子机制认知仍不完善，特别是激酶网络在这一过程中的动态调控规律亟待解析。美国北卡罗来纳大学教堂山分校Gianpietro Dotti团队联合多个研究中心，在《Nature Immunology》

  来源：Nature Immunology

  时间：2025-01-23

• β- 葡聚糖重塑中性粒细胞：对抗甲型流感病毒的新防线

  在医学研究的长河中，肺部感染一直是威胁人类健康的重要因素。尤其是甲型流感病毒（IAV）感染引发的肺部疾病，严重时可导致患者呼吸衰竭甚至死亡。目前，虽然我们对宿主抵抗病原体的机制有了一定了解，但对于疾病耐受这一同样重要的宿主防御策略，其背后的细胞和分子机制却知之甚少。疾病耐受是一种进化上保守的宿主防御策略，它在不影响病原体载量的情况下，维持组织的完整性和生理功能，在肺部感染中，对于维持肺组织的正常功能起着关键作用 。然而，如何利用疾病耐受来对抗感染性疾病，仍然是一个亟待解决的难题。在这样的背景下，来自加拿大麦吉尔大学（McGill University）等多个研究机构的研究人员开展了深入研究。他

  来源：Nature Immunology

  时间：2025-01-23

• IRE1α–XBP1信号通路通过抑制促白血病基因程序保护造血干祖细胞

  造血干细胞（HSC）需要终身应对多种应激源以维持正常造血功能。这项研究揭示了内质网应激感受器——需肌醇酶1α（IRE1α）及其下游转录因子X盒结合蛋白1（XBP1）在造血干祖细胞（HSPC）中的关键保护作用。研究发现，部分通过NADPH氧化酶-2（NOX2）机制激活的IRE1α–XBP1通路，能显著抑制以Wnt–β-catenin为代表的促白血病基因程序。通过转录组分析和全基因组XBP1靶点定位，研究人员在HSPC中发现了一个由18个XBP1抑制的β-catenin靶基因组成的特征谱，这些基因在预后较差的急性髓系白血病（AML）病例中高表达。实验证实，IRE1α缺失会与髓系增殖性癌基因协同作用

  来源：Nature Immunology

  时间：2025-01-23

• 低亲和力 T 细胞：肿瘤免疫治疗新希望

  在肿瘤免疫的研究历程中，T 细胞如同抗癌战场上的 “士兵”，一直备受关注。T 细胞通过其表面的受体识别癌细胞上的抗原，进而启动免疫攻击。其中，T 细胞受体（TCR）与肽 - 主要组织相容性复合体 I 类（pMHC - I）的相互作用强度，即 TCR 亲和力，在肿瘤免疫控制中扮演着关键角色。过往的研究涉及多种抗原，包括非突变自身抗原、外来抗原等，但由于抗原和模型的多样性，关于 TCR 亲和力在肿瘤控制中的作用众说纷纭，尚无定论。癌症新抗原作为抗肿瘤免疫反应的重要刺激物和关键靶点，尽管备受瞩目，然而 TCR 亲和力在机体对其产生的内源性 CD8+ T 细胞反应中的作用，却一直是个未解之谜。为了填补

  来源：Nature Immunology

  时间：2025-01-23

• 新冠病毒三波疫情中变异株与疫苗对鼻腔免疫的影响：深度解析与关键发现

  病毒变异株和宿主的疫苗接种状态会影响严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（SARS-CoV-2）的感染情况，然而这些因素如何改变人鼻黏膜中的细胞反应仍未得到充分研究。研究人员对感染急性 Delta 和 Omicron 变异株 SARS-CoV-2 的已接种和未接种疫苗的成年人进行了鼻咽拭子单细胞 RNA 测序（scRNA-seq），并结合了感染原始 SARS-CoV-2 的急性感染数据。Delta 和 Omicron 感染者在髓细胞、T 细胞和 SARS-CoV-2hi细胞亚群驱动下，鼻腔细胞组成表现出更高的相似性，这与原始毒株感染病例有所不同。Delta 感染样本中的病毒 RNA 显著增加，并且在

  来源：Nature Immunology

  时间：2025-01-23

• 胆固醇动员调控树突状细胞成熟及癌症免疫应答：潜在治疗新靶点的发现

  传统树突状细胞（conventional dendritic cells，cDCs）的成熟对于维持自身免疫的耐受保护机制，以及促进针对病原体和癌症的免疫原性反应至关重要。然而，cDCs 成熟的亚细胞机制仍不明确。研究发现，cDCs 通过利用细胞内胆固醇储备（来源于细胞外碎片及从头合成），在成熟 cDCs 的细胞表面组装脂纳米域，增强成熟标记物的表达，并稳定免疫受体信号传导。这一过程依赖于通过尼曼 - 皮克病 C1 型蛋白（Niemann–Pick disease type C1，NPC1）进行的胆固醇转运，介导稳态和 Toll 样受体（Toll-like receptor，TLR）诱导的成熟。

  来源：Nature Immunology

  时间：2025-01-23

• 颠覆传统认知： convergent promoters 在基因调控中的新角色

  在基因调控的神秘世界里，转录过程就像一场精密的交响乐演奏，而启动子则是这场演奏的关键指挥家。长久以来，科学家们认为，sense 和 antisense 转录的碰撞，也就是 convergent transcription（收敛转录），会干扰 RNA 的正常表达，就像演奏中出现了不和谐的音符。然而，随着研究的深入，这个看似板上钉钉的理论却出现了越来越多的疑点。比如，虽然之前有研究发现 antisense 转录下游的启动子普遍存在，但这些受影响启动子的功能特性却鲜为人知。而且，关于 sense 和 antisense 转录之间的调控关系，究竟是简单的抑制或激活，还是存在更为复杂的机制，一直是个未解

  来源：Nature Genetics

  时间：2025-01-23

• 解析人类节段性重复的结构多态性与多样性：解锁基因组隐秘密码

  在人类基因组的神秘版图中，节段性重复（Segmental Duplications，SDs）就像隐藏在暗处的 “宝藏”，虽占据着重要地位，却一直难以被完全揭开神秘面纱。SDs 是指长度大于 1kb、序列同一性大于 90% 的同源 DNA 片段，广泛分布于染色体之间和染色体内部。它们在人类疾病的发生、物种的进化以及遗传多样性的塑造中都扮演着关键角色。比如，许多与免疫、神经和心血管疾病相关的基因都定位于 SDs 区域；在进化历程中，SDs 区域的基因变化推动了人类大脑皮层的扩张、饮食适应和视觉发展等重要进程。然而，长期以来，由于 SDs 区域序列高度相似且结构复杂，传统的测序和基因分型技术在面对它

  来源：Nature Genetics

  时间：2025-01-23

• 端粒到端粒绵羊基因组组装：解锁羊毛细度相关变异密码

  在绵羊基因组研究中，现有参考基因组组装存在不少缺口和不完整区域，导致基因组研究常出现错误。此次研究得到了一只公羊 2.85Gb 无缺口的端粒到端粒基因组（T2T-sheep1.0），涵盖所有常染色体以及 X 和 Y 染色体。该基因组为最新参考组装 ARS-UI_Ramb_v3.0 增添了 220.05Mb 此前未解析区域和 754 个新基因，着丝粒区域包含 SatI、SatII、SatIII 和 CenY 这 4 种重复单元 ，碱基准确率超 99.999%，纠正了以往参考组装的结构错误，提升了重复序列中结构变异的检测能力。将全球家养和野生绵羊的全基因组短读序列与 T2T-sheep1.0 比对

  来源：Nature Genetics

  时间：2025-01-23

• 解析串联激酶蛋白（TKPs）：解锁植物免疫机制的关键密码

  植物病原体持续威胁着全球粮食生产。近期植物免疫研究发现了一个独特的蛋白质家族，其具有不寻常的抗性蛋白结构，结合了两个激酶结构域。这项研究表明，串联激酶蛋白（Tandem kinase proteins，TKPs）在植物界广泛存在。研究人员检测了 104 种植物物种的基因组，发现了 2682 个 TKPs。这些激酶结构域中的大多数（95.6%）属于受体样激酶–Pelle 家族，该家族对于植物免疫中的细胞表面反应至关重要。值得注意的是，90% 的 TKPs 包含双激酶结构域，其中超过 50% 是假激酶（pseudokinases）。超过 56% 的这些蛋白质含有 127 种不同的整合结构域，超过

  来源：Nature Genetics

  时间：2025-01-23

• 转录本特异性富集：借助单细胞 RNA 测序剖析罕见细胞状态的新突破

  单细胞基因组学技术加速了人们在不同背景下对细胞状态异质性的理解。虽然单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）能够识别出表达特定标记转录本组合的罕见细胞群体，但传统的流式分选需要利用高保真抗体标记细胞表面标志物，这限制了人们对这些细胞群体的研究。此外，许多单细胞研究需要从组织中分离细胞核，使得无法基于核外蛋白标志物对已识别的罕见细胞状态进行富集。在本报告中，研究人员开发了可编程 RNA 流式荧光原位杂交测序富集技术（Programmable Enrichment via RNA FlowFISH by sequencing，PERFF-seq），这是一种可扩展的检测方法，能够对由特定 RNA

  来源：Nature Genetics

  时间：2025-01-23

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