• 解锁自噬新机制：货物上起始枢纽的相分离开启选择性自噬的关键开关

  在细胞的微观世界里，自噬（Autophagy）就像一个勤劳的 “清道夫”，时刻维持着细胞内环境的稳定。它负责清理细胞内的垃圾，比如受损的细胞器、异常的蛋白质聚集体等，对细胞的生存和健康起着至关重要的作用。其中，批量自噬（Bulk autophagy）在营养匮乏时启动，像一场全面的大扫除，非选择性地降解细胞质中的物质；而选择性自噬（Selective autophagy）则更像是一个精准的 “分拣员”，依靠自噬受体识别并清除特定的货物。随着研究的深入，科学家们发现货物在被选择性自噬降解前，常常会发生相分离现象。但这一现象如何调控选择性自噬，以及它在整个自噬过程中扮演怎样的角色，仍是未解之谜。为了

  来源：Nature Cell Biology

  时间：2025-01-23

• 线粒体YME1L1蛋白酶调控未占据蛋白转运通道(TIM23)的分子机制与质量控制

  线粒体作为细胞的能量工厂，其正常功能依赖于外膜(TOM)和内膜(TIM23)转运酶复合物介导的蛋白输入系统。最新研究构建了巧妙的实验模型：将二氢叶酸还原酶(DHFR)与内膜蛋白MIC60融合，利用甲氨蝶呤(MTX)稳定DHFR结构域来阻断蛋白输入。有趣的是，这种阻断既未激活经典应激转录因子ATF4，也不受ATAD1或VCP/p97抑制剂影响。研究亮点在于发现当TOM通道被"堵塞"时，ATP依赖的线粒体蛋白酶YME1L1会迅速响应，特异性清除TIM23通道组分TIMM17A和TIMM23。深入机制表明，未被底物占据的TIM23复合物会暴露TIMM17A碳末端降解信号(dégron)，成为YME1

  来源：Nature Cell Biology

  时间：2025-01-23

• 胆囊源性维甲酸信号驱动受损肝内胆管重建：肝脏再生新机制的重大发现

  在多种人类晚期胆管疾病（如原发性硬化性胆管炎、胆道闭锁和终末期原发性胆汁性胆管炎）中，肝内胆管（IHBD）网络会遭受严重破坏。一直以来，严重受损的 IHBD 网络能否重建以及如何重建尚不明确。研究发现，尽管胆囊与 IHBD 并无直接相连，中间存在肝总管（CHD） 。在小鼠和斑马鱼模型中，IHBD 网络严重受损会促使胆囊平滑肌细胞（SMCs）迁移并覆盖在 CHD 上。这些源自胆囊、覆盖 CHD 的 SMCs 会产生维甲酸，激活 CHD 中的 Sox9b，进而推动 CHD 细胞增殖并向内肝生长，以重建 IHBD 网络。该研究揭示了胆囊在受损肝脏恢复中此前未被认知的功能，明确了胆囊和肝脏通过器官间细

  来源：Nature Cell Biology

  时间：2025-01-23

• 染色体错分离引发的核包膜机械敏感检查点：细胞命运的关键调控开关

  细胞分裂如同一场精密的生命之舞，染色体的正确分离是这场舞蹈顺利进行的关键。然而，当出现染色体错分离时，就如同舞蹈中的节奏被打乱，会引发一系列严重的后果。非整倍体（染色体数目异常）就是染色体错分离的产物，它与基因组不稳定以及细胞转化紧密相连，在癌症的发生发展中扮演着重要角色。目前，细胞对非整倍体做出反应并激活肿瘤抑制蛋白 p53 的分子传感器尚不明确，这一知识空白阻碍了我们对细胞命运调控和癌症发展机制的深入理解。为了填补这一空白，来自法国居里研究所（CNRS UMR144 - UMR3664，Institut Curie，Sorbonne Université，PSL Research Univ

  来源：Nature Cell Biology

  时间：2025-01-23

• 揭秘线粒体应激恢复新机制：三酰甘油动员的关键作用

  线粒体，这个藏在细胞深处的 “能量工厂”，时刻为细胞的正常运转提供能量，参与着众多重要的生化过程。一旦线粒体功能出现哪怕是轻微的异常，都可能像推倒了多米诺骨牌一样，在细胞层面引发一系列严重后果。许多人类疾病，如帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、糖尿病和阿尔茨海默病等，都与线粒体功能障碍有着千丝万缕的联系。此外，超过 400 种基因突变与原发性线粒体疾病相关，这些疾病的总体发病率在 1:2,000 - 1:5,000 之间。面对线粒体应激这个棘手的问题，确定细胞适应和克服它的机制，就成为了攻克这些疾病的关键钥匙，同时也为针对癌细胞线粒体的治疗策略提供了新方向。在这样的背景下，来自华盛顿大学医学院、威斯

  来源：Nature Cell Biology

  时间：2025-01-23

• 揭秘人类星形胶质细胞发育轨迹，解锁胶质母细胞瘤（GBM）治疗新靶点

  胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）由异质性强且具有韧性的细胞群体构成，这些细胞与神经发育细胞类型密切相关。尽管 GBM 反映早期未成熟细胞状态已明确，但由于缺乏胶质细胞和神经元谱系的高分辨率发育轨迹，确定这些肿瘤中被破坏的特定发育程序一直受阻。在此研究中，研究人员描绘了人类星形胶质细胞（astrocyte）的成熟过程，以揭示离散的发育阶段以及 GBM 所反映的特征。他们利用在培养物中维持近 2 年的皮质类器官，生成了人类星形胶质细胞成熟的转录组（transcriptomic）和表观基因组（epigenomic）图谱。通过这种方法，记录了一个多阶段的发育过程。人类星形胶质细胞成熟的

  来源：Nature Cell Biology

  时间：2025-01-23

• H3K36 甲基化：调控肠道上皮细胞可塑性与再生的关键 “密码”

  可塑性在发育和体内平衡过程中至关重要，它能使干细胞和祖细胞分化产生多种细胞类型。细胞分化后，为维持组织的完整性和功能，其可塑性必须在特化细胞中受到限制。因此，在稳态条件下，特化细胞的身份是稳定的；然而，在一些组织中，细胞在损伤诱导的再生过程中会重新获得可塑性。虽然精确的基因表达控制着这些过程，但限制或促进细胞可塑性的调控机制却知之甚少。在本研究中，以小鼠小肠为模型系统来研究细胞可塑性。研究发现，H3K36 甲基化能够增强细胞类型相关基因的表达，从而维持肠道上皮细胞的特化细胞身份。去除 H3K36 甲基化会破坏谱系定向，并激活再生基因的表达。相应地，在损伤诱导的再生过程中，观察到 H3K36 甲

  来源：Nature Cell Biology

  时间：2025-01-23

• 揭秘核基质：调控人多能干细胞状态转换的关键密码

  摘要：核基质是一种由蛋白质和 RNA 组成的蛋白质凝胶，是支持染色质结构的重要核结构，但它在人多能干细胞（hPSCs）中的作用尚未被描述。在这里，研究发现，通过破坏不均一核糖核蛋白 U（HNRNPU）或核基质蛋白 Matrin - 3，启动态 hPSCs 会呈现原始多能状态的特征，包括形态变化和原始态特异性标记基因的上调。研究表明，HNRNPU 的缺失会导致染色质可及性增加、DNA 接触减少和核体积增大。从机制上讲，HNRNPU 作为一种转录辅因子，与 RNA 聚合酶 II（POLII）一起将启动态特异性基因的启动子锚定到核基质上，促进其表达及其 RNA 的稳定性。总体而言，HNRNPU 促进

  来源：Nature Cell Biology

  时间：2025-01-23

• MDM2：调控有丝分裂时长与细胞周期的关键 “定时器”

  在细胞的生命历程中，有丝分裂是极为关键的阶段，它就像一场精密的 “舞蹈”，染色体有条不紊地分离，确保新生成的细胞拥有正确的遗传物质。然而，当这场 “舞蹈” 出现差错，有丝分裂发生延迟时，细胞就会面临严峻的考验。染色体不稳定、非整倍体等问题可能接踵而至，这些异常与肿瘤的发生发展紧密相关。在众多应对机制中，p53 依赖的细胞周期阻滞起着重要的保护作用，它能阻止受损细胞继续增殖，就像给失控的细胞踩下 “刹车”。但长期以来，这一调控机制背后的分子细节却如同迷雾，让科学家们困惑不已，尤其是在正常细胞中，其相关通路和分子组件的具体作用尚不明确。为了揭开这层神秘的面纱，英国牛津大学的研究人员展开了深入研究，

  来源：Nature Cell Biology

  时间：2025-01-23

• 空间转录组学解析卡内基 7 期人类胚胎：开启早期发育研究新视野

  原肠胚形成（Gastrulation）是哺乳动物胚胎发育的关键阶段，它通过细胞谱系分化和形态发生运动，确立了三个胚层和体轴。然而，由于获取早期组织的途径有限，研究人类原肠胚期胚胎颇具挑战。研究利用空间转录组学，以单细胞分辨率分析了一个完整的卡内基 7 期人类胚胎，并在另一个胚胎中进行了免疫荧光验证。通过 82 个连续冷冻切片和 Stereo-seq 技术，重建了胚胎的三维模型。研究发现，不同中胚层亚型在早期就已特化，且存在前内脏内胚层（anterior visceral endoderm）。值得注意的是，原始生殖细胞（primordial germ cells）位于连接柄中，在卵黄囊中还观察到

  来源：Nature Cell Biology

  时间：2025-01-23

• 同源重组通过促进非免疫原性有丝分裂死亡调控DNA损伤修复的细胞命运抉择

  在肿瘤治疗领域，放射治疗通过诱导DNA双链断裂(DSB)杀伤癌细胞，但为何相同剂量的辐射会导致不同的细胞死亡模式？这一直是困扰研究人员的难题。传统观点认为有丝分裂灾难仅是基因组损伤的被动结果，而最新研究发现，细胞对DSB的修复方式实际上主动决定了其死亡命运——是"安静"地凋亡，还是"轰轰烈烈"地触发免疫反应？这一发现对提高放疗疗效具有重要意义。澳大利亚儿童医学研究所等机构的研究团队在《Nature Cell Biology》发表的研究，通过创新性地结合三色荧光细胞周期报告系统(3F-FUCCI)与长时程单细胞活体成像技术，首次揭示了DNA修复途径与细胞死亡模式间的因果关系。研究采用14Gy电离

  来源：Nature Cell Biology

  时间：2025-01-23

• 胰腺癌肝肺转移的复制应激耐受与克隆性T细胞反应差异及其预后意义

  胰腺癌作为恶性程度最高的肿瘤之一，其五年生存率不足10%。特别值得注意的是，临床观察发现一个奇特现象：发生肺转移的胰腺癌患者生存期显著长于肝转移患者，但背后的生物学机制一直未明。这一生存差异不能完全用已知的肿瘤分子分型来解释，提示存在尚未发现的生物学特征决定转移器官趋向性和预后差异。美国俄勒冈健康与科学大学的研究团队在《Nature Cancer》发表重要研究成果，通过整合基因组学、转录组学和T细胞受体测序等多组学方法，揭示了胰腺癌肝肺转移差异的分子机制。研究发现，倾向于肝转移的原发肿瘤高表达一组器官趋向性特征基因(pORG)，这些肿瘤表现出持续的复制应激(RS)耐受和DNA修复通路激活；而倾

  来源：Nature Cancer

  时间：2025-01-23

• ORACLE：破解肺腺癌生存密码的新型克隆表达生物标志物

  肺癌，一直是全球健康的重大威胁，尤其是肺腺癌，作为非小细胞肺癌（NSCLC）的主要亚型，其诊疗面临诸多困境。目前，肿瘤 - 淋巴结 - 转移（TNM）分期虽为临床预后和治疗决策的金标准，但对于早期肺腺癌患者，TNM 分期的预后准确性不足，即便 I 期患者接受手术切除，仍有 15% 的 5 年死亡率。同时，转录组生物标志物的开发也困难重重，以往提出的标志物在风险预测方面表现不佳，且重复性差。在这样的背景下，开展精准有效的肺腺癌研究迫在眉睫。为攻克这些难题，来自英国的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Nature Cancer》上。他们聚焦于克隆表达生物标志物，致力于解决肿瘤取样偏差导致的生

  来源：Nature Cancer

  时间：2025-01-23

• 肾癌免疫检查点抑制剂超强应答的免疫基因组学决定因素

  免疫检查点抑制剂能让部分患者产生 “超强” 且持久的应答。然而，转移性透明细胞肾癌（mccRCC）对免疫疗法的超强应答（ER）在分子层面的机制尚未明确。在此，研究人员分析了接受标准免疫疗法（程序性死亡蛋白和配体 1（PD1/PDL1）与细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 抑制剂联用（IO/IO），或 PD1/PDL1 与血管内皮生长因子（VEGF）受体抑制剂联用（IO/VEGF））的初治 mccRCC 患者治疗前的基因组和转录组数据。在 IO/IO 队列中，出现超强应答的患者的克隆新抗原负荷显著更高。在 IO/VEGF 队列中，出现超强应答的参与者的 B 细胞受体信号相关通路、三级淋巴结构（T

  来源：Nature Cancer

  时间：2025-01-23

• ESR1 突变及治疗压力致 ERα 功能异常，推动 ER+乳腺癌谱系可塑性研究：为精准治疗带来新曙光

  在乳腺癌临床试验中，全球数千名女性参与了多种针对雌激素受体 α（ERα）的新一代分子的研究。这些分子的研发部分源于 ESR1（编码 ERα）中与耐药相关突变的发现。在此，研究人员研究了 ERα 拮抗剂 / 降解剂对小鼠乳腺中表达的 Esr1 突变的影响。抑制突变的 ERα诱导产生了混合谱系细胞，其特征是通常不同的主转录因子异常共同作用。在长期雌激素剥夺的 Esr1 野生型小鼠中也观察到谱系不忠实现象。在雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌活检标本中，经过大量预处理但未检测到 ESR1 突变（NMD）的肿瘤经常表现出混合谱系特征。ESR1 突变的肿瘤通常保留管腔特征和较高的 ERα活性，并对 ERα拮

  来源：Nature Cancer

  时间：2025-01-23

• ETV7：驱动 CD8+ T 细胞耗竭，制约肿瘤免疫治疗的关键靶点

  终末耗竭是抗肿瘤免疫的关键障碍。通过整合和分析单细胞 RNA 测序（single-cell RNA-sequencing）和单细胞染色质转座酶可及性测序（single-cell assay for transposase-accessible chromatin with sequencing）数据，研究发现 ETS 变异体 7（ETV7）对于决定肿瘤中 CD8+ T 细胞的命运不可或缺。在雄性小鼠中，引入 ETV7 会使 T 细胞从记忆状态分化为终末耗竭状态，限制抗病毒和抗肿瘤功效。从机制上讲，ETV7 作为一个核心转录节点，通过与特定的记忆基因和耗竭基因结合，在功能上使这些转录程序向耗竭方

  来源：Nature Cancer

  时间：2025-01-23

• T-VEC 新辅助治疗皮肤基底细胞癌：开启难治性癌症治疗新篇章

  皮肤基底细胞癌（BCC）是全球最常见的癌症之一，发病率在过去二十年翻倍且预计将继续上升。对于大多数 BCC 患者，手术切除是首选治疗方法，但存在 5 - 15% 的复发风险，且根据肿瘤的位置和大小，可能需要进行整形重建手术，这不仅会影响早期局部复发的检测，还可能导致美容效果不佳和功能受损，对患者的生活质量产生负面影响。在难以切除和局部晚期的 BCC（laBCC）中，新辅助治疗策略旨在降低手术后的发病率，提高治愈性切除的可能性，并降低复发风险。然而，目前针对 BCC 常见 PTCH-1 突变的新辅助治疗药物，如 Hedgehog 抑制剂（HHIs），虽然总体缓解率可达 71%，但其不良事件（AE

  来源：Nature Cancer

  时间：2025-01-23

• HER2 阳性早期乳腺癌新辅助免疫化疗方案：疗效与安全性的突破性探索

  在乳腺癌的治疗领域，人类表皮生长因子受体 2（HER2）阳性早期乳腺癌（EBC）的治疗一直是研究的热点。传统的化疗方案在带来疗效的同时，也伴随着诸多副作用，尤其是蒽环类药物，虽然在早期乳腺癌治疗中曾占据重要地位，但因其潜在的心脏毒性等问题，它的使用在不断受到挑战。与此同时，随着免疫疗法的兴起，将免疫疗法与传统化疗相结合的探索成为了新的研究方向。在 HER2 阳性 EBC 的治疗中，当前面临着两大主要问题。一方面，尽管现有 HER2 靶向疗法在各疾病阶段都有较高疗效，但仍有提升空间，比如进一步提高病理完全缓解（pCR）率，以实现更深度的肿瘤控制，改善患者的短期和长期预后。另一方面，化疗带来的毒性

  来源：Nature Cancer

  时间：2025-01-23

• 靶向线粒体呼吸复合物 I 亚基 Ndufs4/6：增强肿瘤免疫原性的新策略

  癌细胞常常会重新调整自身的代谢模式，以此来满足增殖需求并逃脱免疫系统的 “监视”。然而，目前能增强免疫监视的代谢靶点却鲜为人知。在这项研究中，一种特异性抑制线粒体呼吸复合物 I（CI）的方法被发现，它能够提升肿瘤免疫原性，还能增强肿瘤对免疫检查点阻断（ICB）疗法的敏感性。研究人员分别对黑色素瘤和乳腺癌模型进行研究，通过基因编辑技术，特异性敲除了线粒体呼吸复合物 I 的不同亚基基因。结果发现，只有敲除 Ndufs4 或 Ndufs6 基因（而非其他 CI 亚基基因）时，肿瘤的生长会在免疫系统的作用下受到抑制。进一步探究发现，敲除 Ndufs4 基因后，主要组织相容性复合体（MHC）I 类共激活

  来源：Nature Cancer

  时间：2025-01-23

• 基于 Transformer 的图表示学习：在生物网络中可解释地识别癌症基因的关键突破

  图表示学习已被用于从生物网络中识别癌症基因。然而，在整合网络分析中，其可解释性和泛化性不足限制了它的应用。在此，研究开发了一种可解释且具有泛化性的基于 Transformer 的模型，该模型通过利用图表示学习，以及将多组学数据与生物相互作用的同构和异构网络拓扑结构相结合，来准确预测癌症基因。该模型能够解释多组学和高阶结构特征各自的重要性，在全癌和特定癌症场景下，对跨生物网络（包括微小 RNA（miRNA）与蛋白质、转录因子与蛋白质以及转录因子与 miRNA 之间的相互作用网络）的癌症基因预测中达到了最先进的性能，并在 8 个全癌数据集中的 4729 个未标记基因中预测出 57 个癌症候选基因（

  来源：Nature Biomedical Engineering

  时间：2025-01-23

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